乙肝在研新药1种入第3期，法国科学家详解，HBV输入过程

随着Myrcludex B成为首个进入第3期临床研究的非核苷类似物靶点在研乙肝新药，该研究药物靶点是乙肝病毒（HBV）进入抑制剂，什么是病毒进入抑制剂呢？这种靶点和RNAi、治疗性乙肝疫苗、反义寡核苷酸以及衣壳组装调节剂有哪些不同？小番健康介绍一下乙肝病毒生命周期，关于病毒进入抑制剂。

乙肝在研新药1种入第3期，法国科学家详解，HBV输入过程

乙肝病毒是一种具有部分包膜的双链DNA病毒，也是一种广泛存在的人类病原体，在全球范围内造成了2.5亿例慢性感染。由于乙肝病毒的基因组在一种特殊DNA结构（共价闭合环状DNA，简称cccDNA）中的持久性，目前的治疗策略是无法根除HBV的。牛磺胆酸钠共转运多肽（NTCP）作为乙型肝炎病毒（HBV）及丁肝病毒（HDV）进入受体，使我们对乙肝病毒生命周期，尤其是感染的早期阶段的认识有了很大的进展。

然而，HBV内化的机制和宿主因素仍不清楚。2020年6月18日，来自法国图尔大学的3位科学家Charline Herrscher、Philippe Roingeard、Emmanuelle Blanchard介绍，对HBV进入的理解改善，将有助于设计针对该阶段的新治疗方法，并防止新生肝细胞再次感染。简单的讲，病毒进入抑制剂主要是基于科学家已经认识到乙肝病毒内化到细胞过程。

乙肝病毒是结构和成分简单的小生物。然而，它们与宿主细胞的相互作用是复杂的，并不总是被完全理解。乙肝病毒不能通过自身的代谢活动或活动性来促进感染。相反，它们从感染过程的第一步，即是进入人体肝细胞，并进化出一种利用宿主的能力，这就是乙肝病毒的输入。病毒通常在与特定受体相互作用之前与细胞表面蛋白相互结合，从而激活细胞信号通路。

有些病毒，比如HIV-1和一些疱疹病毒，可以直接与脂膜融合以获得细胞溶胶，但大多数病毒更依赖于细胞内吞作用来吸收。目前，前沿科研显示，网格蛋白介导的内吞作用和小窝蛋白介导的内吞作用，是病毒通常劫持的内吞途径中研究得最好的。动力蛋白在这些途径中，起着至关重要的作用，它从质膜上掐断了内吞小泡。网格蛋白介导的内吞作用依赖于大量的细胞蛋白，包括衔接蛋白AP-2、辅助蛋白EPS15和网格蛋白。

小窝蛋白介导的内吞作用，发生在称为脂质筏的质膜微区内。这些微区富含胆固醇和鞘脂，以及脂筏特异性蛋白质：小窝蛋白和小窝蛋白。肌动蛋白的细胞骨架对内吞小泡的成熟和运输至关重要。它也是大粒细胞增多症所必需的，这是另一种内吞途径，其中大量细胞液体被称为大肌醇体的大内吞小泡所吸收。其他途径，归类为“非网格蛋白-非小窝蛋白内吞”已经被发现，但研究较少。

在许多情况下，与病毒颗粒结合之后的细胞活化，可以导致病毒被各种内吞机制内化。进入内质体或大肌体的管腔伴随着环境变化，导致病毒颗粒发生变化，进而导致病毒活化并通过液泡膜把病毒基因组或衣壳传递到胞浆中。这些修饰可以通过暴露在低PH值下，以及通过蛋白水解裂解和激活病毒蛋白来触发。一旦病毒侵入细胞，它们就会到达它们的复制部位，即DNA病毒和逆转录病毒的细胞核内，或其它RNA病毒的胞浆内的不同部位。

例如，乙肝病毒进入细胞和病毒-宿主细胞的相互作用就是比较复杂的，但是，目前相关领域的科学家对这些方面的详细了解，对于阐明感染机制，帮助对抗现有和正在出现的病毒是至关重要的。以上介绍内容，就是乙肝病毒进入人体细胞（或称为输入）的整个过程乙肝病毒生命周期，目前科学家正是对这个过程已有清晰认识而开发出乙肝病毒进入抑制剂。

小番健康结语：以上科学研究发表在Cells杂志上，属于细胞病理科，由法国图尔大学的Charline Herrscher、Philippe Roingeard、Emmanuelle Blanchard进行的详细归纳并发表成功。乙肝病毒进入抑制剂，是开发治疗慢性乙肝在研新药的靶点之一，且已有1种研究药物进入第3期临床研究。同时，该药物已获批在欧洲的德国、法国及奥地利上市用于丁肝病毒感染治疗药物，目前正在进行针对乙肝的III期临床试验（2020年6月18日 Cells 乙肝病毒输入简介）。