党为人民谋健康的100年·专题笔谈│儿童系统性红斑狼疮与肾炎慢病管理及治疗进展

党为人民谋健康的100年·专题笔谈│ 儿童系统性红斑狼疮与肾炎慢病管理及治疗进展

蒋新辉，邵晓珊

中国实用儿科杂志 2021 Vol.36（11）：842-848

摘要

儿童系统性红斑狼疮（childhood-onset systemic lupus erythematosus，cSLE）是特指在18岁之前发病的系统性红斑狼疮。可累积全身多脏器、多系统，有多达60%的患儿会出现狼疮性肾炎（lupus nephritis，LN），其中19%的患儿进展为终末期肾病。感染和终末期肾病是导致发展中国家cSLE死亡的常见原因。由于疾病本身和治疗都会影响患儿的身心和生长发育，做好cSLE与LN的慢病管理对控制病情、提高长期生存率极为重要。本文总结了近年来国内外系统性红斑狼疮慢病管理的经验，并对cSLE与LN慢病管理和治疗进展进行综述，旨在提高治疗达标率，减少疾病复发及并发症的发生，使患儿获益。

关键词

系统性红斑狼疮；狼疮性肾炎；慢病管理；治疗；儿童

系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）是自身免疫介导的弥漫性结缔组织病， 主要特征为血清中出现以抗核抗体为主的多种自身抗体和全身多系统受累。儿童系统性红斑狼疮（childhood-onset systemic lupus erythematosus，cSLE）在遗传背景，临床表现，疾病的发生、发展、 转归过程等方面与成人SLE既有相似又有不同之 处。与成人SLE相比，cSLE起病更急、病情更重、病程更迁延，肾脏受累及神经系统受累比成人更 常见且更严重［1］。因此，需要对cSLE与狼疮性肾炎（lupus nephritis，LN）进行慢病管理。此外，近年来关于cSLE合并巨噬细胞活化综合征（macrophage activation syndrome，MAS）的报道越来越多［2］。cSLE合并MAS早期表现常不典型，容易错过治疗的最佳时间而导致患儿预后不良，病死率高，故在cSLE慢病管理应引起高度重视。

1cSLE与LN诊断

SLE分类标准经历几次修订，其中1997年美国风湿病协会（American College of Rheumatology，ACR）的标准至今仍被广泛应用于临床［3］ ，但此分类标准对SLE早期诊断的敏感性并不是最佳，2012年国际狼疮研究临床协作组（Systemic Lupus International Collaborating Clinic，SLICC）提出新的SLE分类标准［4］，与1997年ACR分类标准相比，2012年SLICC分类标准敏感性更高，但特异性较低［5］。2019年欧洲抗风湿病联盟（EULAR）和ACR联合制定了新的分类标准，该标准既保留了1997年SLE分类标准的特异性，又兼顾了2012年SLICC分类标准的敏感性。

关于LN的诊断，根据中华医学会儿科学分会肾脏病学组2010年制定的 LN诊断治疗循证指南［6］，在确诊为SLE的基础上，患儿有下列任一项肾受累表现者即可诊断为LN，（1）尿蛋白检查满足以下任一项者：1周内3次尿蛋白定性检查阳性；24 h小时尿蛋白定量>150 mg；尿蛋白/尿肌酐> 0.2 mg/mg；或1周内3次尿微量白蛋白高于正常值；（2）离心尿每高倍镜视野红细胞>5个；（3）肾小球和（或）肾小管功能异常；（4）肾穿刺组织病理活检（以下简称肾活检）异常，符合LN病理改变。

2cSLE与LN慢病管理及治疗进展

由于SLE临床表现异质性强、常有多脏器受累，早期较高的疾病活动度会增加患者发生器官损害和死亡的风险［7］，因此，需要早期、个体化治疗，最大程度地延缓疾病进展，降低器官损害，以 改善预后。SLE本身疾病高活动度和药物相关毒性均可造成机体不可避免的损害。优化现有的治疗方法，达到疾病长期稳定是SLE治疗的目标，为此，SLE国际工作组于2014年提出了SLE 达标治疗指导［8］。2019年欧洲抗风湿病联盟更新了SLE管理指南［9］，新指南针对SLE的治疗策略、治疗目标、激素方案选择、LN“多靶点”治疗以及生物制剂应用等内容进行了更新，在达标治疗的大趋势下，指明了SLE治疗方向。2020中国SLE诊疗指南提出，SLE治疗的短期目标为控制疾病活动、改善临床症状，达到临床缓解或可能达到的最低疾病活动度；长期目标为预防和减少复发，减少药物不良反应，预防和控制疾病所致的器官损害，实现病情长 期持续缓解，降低病死率，提高患者的生活质量［10］。

2.1cSLE与LN诱导缓解的管理及治疗进展cSLE病情较成人危重，进展也更急进，因此一旦确诊， 应尽早开始有效的的治疗，并持续监测疾病活动情况，治疗方案应当由医患双方共同决策。当疾病为初发或重度活动时，应采取积极手段予高强度的诱导缓解治疗，尽可能保护重要脏器功能，阻止危及生命的情况发生［11］ 。当LN患儿出现尿蛋白增加、肾小球源性血尿和（或）细胞管型、不明原因的肾功能下降时可考虑肾活检，作为治疗方案选择的依据［12-13］ 。

糖皮质激素（glucocorticoid，GC）是cSLE与LN诱导缓解的一线药物，应根据疾病活动及受累器官的类型和严重程度制定个体化的激素治疗方案。2020中国SLE诊疗指南［10］提出，对轻度活动的SLE患者，羟氯喹或非甾体抗炎药物疗效不佳时，可考虑使用小剂量激素（≤10 mg/d泼尼松或等效剂量的其他激素）；对中度活动的SLE患者，可使用激素［0.5~1 mg/（kg·d）泼尼松或等效剂量的其他激素］联合免疫抑制剂进行治疗；对重度活动的SLE患者，可使用激素［≥1mg/（kg·d）泼尼松或等效剂量的其他激素］联合免疫抑制剂进行治疗，待病情稳定后，适当调整激素用量；对狼疮危象的SLE 患者，可使用激素冲击联合免疫抑制剂进行治 疗。关于儿童LN的治疗，主要参考2016年中华医学会儿科学分会肾脏学组制定的儿童LN诊治循证指南［14］ 、2017年EULAR制定的欧洲儿童LN指 南［15］、2019年EULAR SLE管理指南［9］。LN患儿在排除禁忌证后尽早行肾活检，依据肾组织病理分型进行治疗。Ⅰ型和Ⅱ型LN是否 使用GC足量或冲击治疗，取决于肾外表现，而Ⅲ型、Ⅳ型以及合并Ⅲ型、Ⅳ型的Ⅴ型LN选GC联合环磷酰胺（cyclophosphamide，CTX）或霉酚酸酯（mycophenolate mofetil，MMF）诱导缓解治疗［16-17］ 。6个月后，如无改善可将CTX及MMF方案互换［18］ ；Ⅴ型患儿诱导缓解治疗阶段可予激素联合CTX或钙调蛋白抑制 剂或利妥昔单抗治疗；Ⅵ型患儿则无积极治疗指 征。SLE患儿若无禁忌均推荐加用羟氯喹全程治疗，剂量为≤5 mg/（kg·d）［16-18］。羟氯喹相关视网膜感光层受损与剂量蓄积有关［19］，2019年EULAR建议成人若无肝肾损害、视网膜疾病，首次眼底检查时间为用药后第5年，随后每年1次，由于儿童发生视网膜病变往往比成人严重，用药前即需要进行眼科检查，用药后眼科监测需更频繁，每3个月进行一次眼科检查（包括视敏度、眼底及视野等）， 最大剂量不超过每日200 mg，如有视网膜病变应立即停用［9，20］。

尽早加用免疫抑制剂，有助于激素的减量或停药。CTX或MMF是Ⅲ型、Ⅳ型以及合并Ⅲ型Ⅳ型的Ⅴ型LN诱导缓解的首选免疫抑制剂，治疗目标为6个月后尿蛋白减少达基线的50%以上且为非肾病性蛋白尿范围，血肌酐不超过基线的10%~ 25%，治疗12个月后24 h尿蛋定量＜500 mg［21］ 。若治疗后3个月尿常规、尿蛋白及肾功能仍呈进行性加重，则需及时更换治疗方案，若治疗12个月仍有尿常规异常，尿蛋白未能转阴，则应再次行肾活检调整治疗［22］ 。若出现病情危重且常规药物治疗效果不佳时，可考虑给予血浆置换或免疫吸附治疗，以快速清除、置换抗体，控制病情发展，改善症状，为之后的治疗争取更多的时间及机会［23］ 。一些小样本的观察研究和个案报道显示采用自体外周血造血干细胞治疗严重的难治性cSLE及LN有一定的疗效［24］，但远期疗效需进一步观察。对于重度或难治性cSLE，可考虑在激素和（或）免疫抑制剂基础上联合利妥昔单抗、贝利木单抗等生物制剂治疗［9］ 。贝利木单抗为目前唯一批准用于5岁以上cSLE的生物制剂活动性巨细胞病毒感染，2019年EULAR指南推荐贝利木单抗作为激素与免疫抑制剂的补充方案。贝利木单抗在成人SLE患者中已证实能够有效降低SLE疾病活动度，减少因激素使用带来的副反应，有助于实现病情的长期缓解。一项cSLE随机对照研究亦显示，贝利由单抗有良好的耐受性、安全性及有效性［25-26］。一些新型靶向治疗药物尚在临床药物试验中，包括新型CD20单克隆抗体奥比妥珠单抗、干扰素-α受体阻断剂、CD40及配体的单抗等，都处于临床Ⅱ期或Ⅲ期研究中，有望成为新的治疗方案［27-28］ 。

临床上评价SLE活动性的工具有许多，目前国内普遍优先选择SLEDAI-2000，该评分工具内容简单、对操作者要求不高、评估时间短，适用于成人和儿童，对肾脏损伤的临床评估及病理活动性评估也具有可行性［29］，但其在临床应用中也存在一定的局限性，它不能对已存在症状的恶化或好转进行体现，也不能反应一些SLE活动性表现的严重程度，临床医生常需结合其他的评估工具， 如英国狼疮评估2004（BILAG-2004）、临床医师的整体判断（physician global assessment，PGA）等，并参照SLE 患者的临床表现和其他表现，来提高评估的准确性。来自成人SLE的指南建议，对疾病处于活动期的患者至少1个月评估1次疾病活动度，对疾病处于稳定期的患者，每3~6 个月评估1次疾病活动度［10］，对cSLE的监测频率，目前尚缺乏相关证据。

2.2SLE完全缓解/低疾病活动期的管理及治疗进展2019年更新的EULAR 指南中指出SLE治疗的目标主要是：缓解疾病症状和体征、预防脏器损害累积、最小化药物副反应以及改善生活质量。当完全缓解目标无法实现时，应以低疾病活动状态为目标。GC的减量是维持期治疗中最为重要的环节，减量需遵循个体化原则，先快后慢，尽快使激素减少到能控制病情活动的最小剂量为宜［17］ ， 最终目标为完全停用。研究表明，在成人SLE患者中，应尽可能将泼尼松减量至7.5 mg/d 以下，以减少相关副反应，由于儿童体质的特殊性以及生长发育需要，建议使用更低的药物剂量维持［30］。在SLE维持治疗阶段，可考虑减量使用免疫抑制剂。LN在获得完全缓解后的维持治疗时间应至少3年，可根据病情适当减少免疫抑制剂的剂量，减轻药物副反应［13］ 。对于疾病不活动/轻度活动的cSLE患者，建议每3～4个月使用SLEDAI-2000监 测1次疾病活动度，对于疾病中重度活动的cSLE患者可增加监测频率［13，31］ 。由于儿童处于生长发育的特殊阶段，需积极监测身高、体重、骨关节 X线片等，并注重其心理健康问题。若出现反复肝酶异常，除外药物副反应外，还需考虑是否合并自身免疫性肝病，必要时行相关抗体检查。

3影响cSLE与LN慢病管理的因素

3.1疾病认知度及自我管理由于儿童认知能力有限，疾病的自我管理依赖于照护者，需家庭的参与、学习及重视，同时需要患儿自我接受疾病现实［32-34］ 。在慢病管理的初始，需要患儿及其家属充分认识了解疾病，重视定期随诊、规律服药以及能够初步自行评估疾病状态［35］ 。可利用多种媒介、采取多种模式，如借助图片、网络、音频、视频，组织集体教育及鼓励同伴参与进行疾病宣教［36］ 。强调规律用药的重要性，注意避免感染及日光照射，做好防晒，养成良好卫生习惯，合理计划饮食，如苜蓿、刀豆等植物中含有刀豆氨酸，可导致类狼疮样综合征，应当避免食用［37］ 。LN患儿常有大量蛋白质从尿液中流失，导致低蛋白血症，需补充足够的优质蛋白，如牛奶、豆制品、鸡蛋等，同时应低盐饮食。此外，应学会自我监测，包括疲劳、脱发、皮 疹、少尿、浮肿等症状的评估、分析和表达。学会观察用药期间的身体反应如胃肠道反应、大小便情况，监测血压、血糖等。

3.2药物管理药物管理包括评估治疗方案和效果，识别不良反应，监测服药依从性。应向患儿及其家属多次强调规律适当用药的重要性，正确认识药物的疗效、不良反应，切勿自行减量或停药， 尤其对于LN患儿，避免肾脏损害加重，进展为终末期肾病［38］。

GC是治疗cSLE及LN的一线药物，长期、大剂量或不规范使用GC，可引起一系列不良反应，治疗过程中应特别注意预防库欣综合征、感染、骨质疏 松、股骨头无菌性坏死、糖尿病、高血压、青光眼和白内障以及生长延迟等。2018糖皮质激素在儿童风湿病中应用专家共识［39］指出，在GC治疗期间， 补充维生素D 600～800 U/d和钙剂1000～1200 mg/d，可有效预防骨质疏松。长期使用GC者每6～12个月监测骨密度，对有骨密度严重下降、既往有脆性骨折史者建议加用双磷酸盐对抗骨质吸收。在大剂量甲泼尼龙冲击治疗时应充分除外各种感染，特别是结核、真菌等，同时密切观察有无高血压、应 激性胃溃疡出血、血糖升高以及眼损害等并发症。

免疫抑制剂是治疗重症cSLE、LN、神经精神性狼疮的有效药物，其中常用的有CTX、MMF、硫唑嘌呤（azathioprine，AZA）、甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）等。大剂量CTX可致感染、出血性膀胱炎、卵巢早衰等，近2周内有过严重感染或WBC＜4×109/L，或对CTX过敏，或2周内用过其他细胞毒等免疫抑制剂，重症肾病综合征表现、血清白蛋白＜2 g/L的患者，慎用CTX，冲击时应注意水化、碱 化，累积剂量建议≤150～250 mg/kg［14］。MMF常见不良反应为胃肠道不适和血液系统异常，目前尚无MMF治疗儿童LN的随机对照试验，国内LN循证指南推荐MMF剂量为20～30 mg/（kg·d），小剂量开始，逐渐加量，持续1~３年［14］。贝利木单抗是人源 IgG1型单克隆抗体的一种，其对B细胞高度亲和，可与B细胞表面的刺激因子高度结合，使B细胞的发育成熟受限，从而导致B细胞对天然免疫刺激原失活，同时还可使产生自身抗体的B淋巴细胞大量凋亡。其作用机制可能增加感染（包括机会性感染）的潜在风险。在接受贝利木单抗治疗的 SLE患者中已有重度感染的报道，在有重度或慢性感染或反复感染病史患者中，医师应特别谨慎使用。进行生物治疗之前要对患者的健康状况进行充分的评估，关注有无感染、恶性肿瘤、自身免疫性疾病等，治疗过程中进行动态随访观察，以确保 患者安全。出现异常检查结果时要进行综合分析，必要时请相关学科进行全面评估，以决定是否可以继续应用。

对LN患儿合并高血压或合并蛋白尿者，均应加用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂（ARB）口服，该类药物具有抗高血 压、降尿蛋白、保护肾脏的作用，用药期间需注意监测血压、电解质及肾功能，可根据24小时动态血压情况及药物代谢动力学情况调整降压药口服时间［40］。免疫抑制剂及生物制剂常见副反应为感染，建议动态监测EB病毒、巨细胞病毒（CMV）抗体，积极复查T-spot了解有无潜伏结核活动，同时还需动态监测免疫球蛋白、外周血淋巴细胞亚群评估免疫状态。

3.3合并感染的管理cSLE患儿长期服用GC及免疫抑制剂，会导致免疫功能降低，增加感染风险，因此，迫切需要做好合并感染的管理。在SLE诱导治疗初期，尤其是治疗开始的前3个月，由于疾病本身及大剂量的药物对免疫的抑制作用，感染发生率高，应加强感染的防控，必要时予积极抗感染治疗［41］ 。文献报道，肺、泌尿系统、皮肤软组织是SLE患者感染的主要部位，病原体则以细菌最常见，其次为病毒［42］ 。此外，结核分枝杆菌及真 菌感染也不容忽视。LN患者合并感染发生规律如 下：（1）初始治疗前3月感染发生率高，发生部位以皮肤软组织、肺部多见，病原体以病毒为主，机会 致病菌以念珠菌属、CMV、结核分枝杆菌常见；（2）维持期感染好发于治疗18月左右，泌尿系统最常 见，多为细菌感染，以革兰阴性杆菌为主［43］ ，了解cSLE及LN治疗过程中感染发生的临床特点和规律有助于减少感染发生。治疗中注意监测患儿免疫功能状态，如免疫球蛋白、淋巴细胞亚群、白蛋白等［44-45］。建议在接受免疫抑制剂治疗前筛查和治疗活动性乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒，不建议常规筛查和治疗潜伏性结核。高危患儿可考虑在免疫抑制期间加用磺胺甲噁唑预防肺孢子菌肺炎［46］。同时需注意是否存在 CMV、EBV等病毒的感染。有研究报道，成人白蛋白≤30 g/L、淋巴细胞数减少是活动性CMV感染的风险因素，同时由于活动性CMV感染，可能增加细菌、真菌感染风险， 需注意监测CMV抗体、CMV-DNA、CMV-PP65抗原加强CMV感染的筛查［47-48］ 。

3.4复发的管理SLE复发是指疾病活动度增加，包括临床症状再现以及实验室指标的异常。由于复发是导致脏器损害和不良预后的主要原因，因此应及时根据疾病严重程度调整治疗，包括增加现有的药物剂量以及更换或联合作用更强的药物［9］。研究发现，低年龄阶段发病、未使用羟氯喹、疾病活动、肾脏病理AI评分高、单纯激素维持治疗、过早停药及患者依从性差等均是LN 复发的高危因素。若既往治疗有效，可再次使用原诱导和维持治疗方案治疗［49-50］ 。

3.5心理及社会支持由于需要长期服药或定期到医院治疗，患儿容易出现心理问题，如抑郁和焦虑等，尤其处于青春期的患儿，故应关注患儿的心理状态，必要时心理专科医生协助评估及干预，特殊情况下陪护人员亦需要进行心理测评及辅导。学校的宣传也极为重要，得到教师、同学共同理解支持，可以使患者更好地面对现实，增强与疾病斗争的信念，消除其负面情绪；依从性更好，治疗效果也更好［51］ 。

4预防接种

预防接种是避免一些特殊病原菌感染或重症感染的重要措施，由于SLE患儿需长期使用GC、免疫抑制剂或生物制剂，故接种疫苗存在一些注意事项。原则上对于灭活疫苗，患儿均可接种，但免疫功能抑制，免疫应答降低，预防接种的效果因人而异。对于减毒活疫苗的接种，则需要视情况而定［51］ 。参照《特殊健康状态儿童预防接种专家共识之十五——自身免疫性疾病与预防接种》［52］ ， SLE缓解期可接种灭活疫苗，急性期（活动期）暂缓接种各类疫苗。

接受小到中等剂量全身性激素治疗［泼尼松及其等效药物＜２ mg/（kg·d）或患儿体质量＞10 kg，＜20 mg/d，治疗＜1周；或日剂量较低（1 mg/kg）及隔 日给药活动性巨细胞病毒感染，治疗＜4周］，灭活疫苗接种不受影响，也可接种减毒活疫苗。接受中等或大剂量全身性激素治疗［泼尼松其等效药物≥２mg/（kg·d）或体质量＞10 kg，≥20 mg/d］，可接种灭活疫苗，停激素治疗＞３个月，可接种减毒活疫苗［53］ 。

对于中断免疫抑制剂治疗的患者，需根据所用免疫抑制剂的药代动力学决定暂缓接种的时间。减毒活疫苗应在停用CTX＞3个月，停用钙调磷酸酶抑制剂（如环孢素Ａ、他克莫司）、来氟米特、吗替麦考酚酯＞1个月后再接种［54］。接受利妥昔单抗治疗的患者，应该在末次剂量5个月后进行接种，因利妥昔单抗治疗6～10个月患儿的体液免疫功能才逐渐恢复［52］ 。建议在疾病静止期、免疫抑制剂用量最小时接种季节性流感、肺炎球菌、人乳头瘤病毒和带状疱疹疫苗［46］ 。

综上所述，cSLE及LN需长期治疗，做好cSLE及LN诱导缓解及维持阶段治疗的管理、监测药物的不良反应、防治感染的同时，也要重视cSLE患儿心理健康，做好心理指导、健康宣教及个体化治疗，可以多方面促进治疗达标、减少疾病复发及并发症的发生，使患儿终生获益。

参考文献 (略)