科学家或将攻克难过治疗上亿乙肝病毒携带者难题

《自然》子刊Nature Microbiology近日刊登了一篇有关乙型肝炎病毒（HBV）的研究论文。

美国普林斯顿大学的科学家鉴定出一组蛋白质，破译了病毒生命周期中的一个关键问题，为治疗慢性HBV感染提供了新的方向。

慢性乙肝病毒感染每年造成近90万人死亡，同时也是导致肝癌的首要原因。

文章摘要： 慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染每年导致887,000人死亡。治愈HBV的主要挑战是根除病毒基因组的稳定的共价闭合环状DNA（cccDNA）形式，这种形式是由病毒体递送到肝细胞的带损伤的HBV松弛环状DNA的修复形成的。cccDNA形成所涉及的宿主因子的完整和最小集合是未知的，这主要是由于缺乏能够完全重构cccDNA形成的生化系统。在这里，我们开发了实验系统，其中各种HBV松弛圆形DNA底物都被细胞提取物和纯化的人类蛋白质修复乙肝病毒生命周期，形成cccDNA。通过酵母和人提取物筛选，我们确定了滞链合成的五个核心成分对cccDNA的形成至关重要：增殖细胞核抗原，复制因子C复合体，DNA聚合酶δ，襟翼内切核酸酶1和DNA连接酶1。我们用纯化的人类同源物重建cccDNA的形成乙肝病毒生命周期，将它们作为cccDNA形成的最小因素。我们进一步证明了用DNA聚合酶抑制剂Aphidicolin的治疗在生化测定和HBV感染的人类细胞中均减少了cccDNA的形成。总之，我们的发现确定了HBV cccDNA形成的关键成分。

根据世界卫生组织的估计，全球目前至少有2.57亿人为HBV携带者，在东南亚地区疾病负担尤其严重。

为什么那么多携带者？因为感染后，肝细胞内的HBV遗传物质不容易清除干净。

HBV（乙肝病毒）是一种非常小的包膜病毒，由DNA编码遗传信息。在刚进入宿主细胞时，病毒的基因组呈现一种被称为松弛环状DNA（rcDNA）的形式，上面有多个缺口。此时很容易被细胞内的免疫系统清除。

不过，rcDNA会通过DNA修复转换形态，形成一种共价闭合环状DNA（简称cccDNA）时，就可以在细胞核中长期存在，这是导致无法根除的根本原因。

那么，阻止病毒rcDNA转化为cccDNA， 是一个很好的设想。

从rcDNA到cccDNA，需要在多个位点上进行修复，而HBV的基因组本身只编码4种基因产物，根据现有的认识，其中没有哪一种是为这种修复步骤起催化作用的。科学家们自然猜测，这里需要借用宿主细胞的DNA修复机制。

为了弄清楚这个问题，Ploss教授和Lei Wei博士在这项研究中利用酵母来破译HBV的复制机制。

▲Lei Wei博士和Alexander Ploss教授是该研究两位作者（图片来源：普林斯顿大学官网）

两位研究者开发了一套利用酵母细胞的实验系统，筛选了几十个细胞修复因子，最终确定DNA后随链合成中的5个核心成分是HBV cccDNA形成所必需的，包括增殖细胞核抗原、复制因子C蛋白复合物、DNA聚合酶δ、侧翼核酸内切酶和DNA连接酶。

当去除这5个核心成分中的任何一个，都无法成功形成cccDNA。

Ploss教授说：“这一知识将有助于开发更有效的疗法抗击可怕的疾病。”

人类正是有了许许多多这样孜孜不倦的生物科学家，才能在一次又一次与病魔的斗争中胜利！

为他们点赞，让更多孩子看到，这才是我们应该学习的榜样。