乙肝为啥难治愈？《自然》子刊新研究揭示慢性感染的详细机制

▎药明康德内容团队编辑

众所周知，乙肝在全球带来了巨大的医疗负担：全球约有3亿人受乙肝困扰，其中来自中国的乙肝病毒（HBV）感染者约占三分之一，大约每16名中国人里就有一名感染者。

乙肝病毒感染肝细胞后，会建立慢性感染乙肝病毒生命周期，是导致肝脏疾病的常见原因，也是导致肝癌的首要原因。

▲乙型肝炎病毒很少立即致命，但慢性感染对健康、社会和经济造成的破坏也是巨大的（图片来源：123RF）

然而目前，乙肝病毒慢性感染还没有治愈的方法，患者需要终身服用抗病毒药物。为了实现彻底治愈，有些科学家试图从乙肝病毒的生命周期着手，寻找相应的方法，防止乙肝病毒建立慢性感染。近日，普林斯顿大学的科研人员在这方面有了新的发现，他们的研究结果发表于《自然》旗下的Nature Communications。

这项研究的通讯作者Alexander Ploss教授介绍：“乙肝病毒的复制关键是其基因组从松弛的环状DNA（rcDNA）形态，转变为共价闭合环状DNA（简称cccDNA）形态。”由于cccDNA很难被清除，这被认为是乙肝慢性感染者难以实现治愈的一个重要原因。

Ploss教授与其研究组的Lei Wei博士在中发现，宿主细胞内有5种蛋白——即PCNA、RFC 复合物、POLδ、FEN-1和LIG1，是乙肝病毒形成cccDNA不可或缺的关键因素。

在此次研究中，两位科学家进一步监测了感染细胞的细胞核内，病毒借助这几种宿主蛋白形成cccDNA的详细过程。

▲被乙肝病毒感染的人肝细胞系（绿色）表达一种病毒蛋白（红色）（图片来源：参考资料[2]；Credit：Stephanie Maya，Princeton University）

转变之前的rcDNA具有一个关键特征乙肝病毒生命周期，它的两条核苷酸链都包含缺口，被感染的细胞误以为rcDNA上的缺口是损伤，便会对其进行修复。研究人员开发了一种方法监测rcDNA的两条链在修复时分别涉及哪些步骤，每个步骤需要哪些关键的细胞蛋白。

实验结果表明，其中的一条链（正链）很快就会转变为一个连续圆环，并且需要所有5种关键蛋白的协同参与；相比之下，另一条链（负链）仅需要5种关键蛋白中的2种，即FEN-1和LIG1参与DNA修复工作，并且由于负链一端附着有病毒蛋白，DNA修复速度较慢。 最终，rcDNA的两条链分别经过修复后，变成了完整而稳定的cccDNA，得以 “常驻”于细胞核内。

▲乙肝病毒的cccDNA通过rcDNA正、负两条链的不同修复步骤形成（图片来源：参考资料[1]）

美国国立卫生研究所的肝病专家T. Jake Liang博士评论说：“这篇文章为阐明乙肝病毒基因组如何转变为cccDNA提供了重要的细胞机制，不仅有助于理解cccDNA生物发生的生化途径，也为靶向cccDNA开发疗法提供了潜在的策略。”

这支研究小组已经为创建新的靶向疗法做了进一步探索。体外实验的结果显示，有两种靶向细胞蛋白的化合物aphidicolin和p21可以特异性阻止rcDNA正链的修复，干扰cccDNA的形成。两位研究人员希望，未来的研究可以进一步确定在人体内起作用的药物。

对于数量众多的乙肝慢性感染者及其家属来说，病毒的复发风险带来了沉重的负担，我们期待科学创新早日实现疾病的治愈。

参考资料

[1] Li Wei (2021) Hepatitis B virus cccDNA is formed through distinct repair processes of each strand. Nature Communications doi:

[2] New study provides detailed view of how hepatitis B virus establishes chronic infection. Retrieved March 15, 2021 from