新年迎新药！美国FDA批准胃肠间质瘤新型靶向药物

美国时间1月9日，美国食品药品监督管理局（FDA）宣布，正式批准Blueprint Medicine公司的新型靶向药物Ayvakit（avapritinib）上市，用于治疗携带PDGFRA基因突变无法手术切除或转移性胃肠道间质瘤（GIST）患者，患者肿瘤需携带PDGFRA（血小板衍生的生长因子受体α）18号外显子基因突变，其中包括PDGFRA D842V突变。

值得一提的是，Avapritinib是目前首个被批准用于治疗携带PDGFRA基因18号外显子突变GIST肿瘤患者的靶向药物，并且在研究中该药显示了非常高的缓解率。

胃肠道间质瘤（GIST）是一类罕见的由基因突变驱动的胃肠道的肉瘤。新诊断的GIST患者中，大约仅6%的患者携带PDGFRA基因18号外显子突变。

其中PDGFRA基因18号外显子种最常见的突变类型为D842V突变，这类突变对于目前已获批用于临床的GIST靶向药物都耐药（例如：伊马替尼、舒尼替尼、瑞戈非尼等），既往的回顾性研究显示，携带这类突变的患者接受伊马替尼治疗，整体缓解率（ORR）基本为0。

Avapritinib的出现无疑是为携带这类少见突变的GIST患者提供了新的标准疗法。该药是一种选择性激酶抑制剂，主要针对KIT和PDGFRA突变基因。

基于该药在前期的良好表现FDA也授予该药物突破性疗法（BTD）及孤儿药（OD）称号，并予快速评审通道（FT）。

此次批准是基于一项NAVIGATOR (NCT02508532) 研究的结果，NAVIGATOR研究是一项多中心、单臂、开放标签的研究，该研究共招募43名携带PDGFRA基因18号外显子突变的无法手术切除或转移性GIST患者，其中38名患者为PDGFRA D842V突变。

所有符合条件的入组患者，均接受400mg（每天1次）起始剂量的Avapritinib药物治疗，后因毒性作用，剂量减至300mg/次，每天1次。疗效评估是通过双盲独立影像评估肿瘤整体缓解率（ORR）。最终研究确定Avapritinib为300mg，每天1次。

图片来源：Ayvakit药物信息宣传手册

研究结果显示，所有携带PDGFRA基因18号外显子突变的患者，Avapritinib后肿瘤整体缓解率（ORR）达84% (95% CI: 69%, 93%)，其中完全缓解（CR）率为7%，部分缓解（PR）率为77%。而PDGFRA D842V突变亚组的患者肿瘤整体缓解率（ORR）达89% (95% CI: 75%, 97%)，其中完全缓解（CR）率为8%，部分缓解（PR）率为82%。

中位随访10.6个月（0.3个月-24.9个月），患者的缓解持续时间（DOR）尚未达到。其中18号外显子突变的患者中有61%的患者缓解持续时间超过6个月（另有31%的持续缓解患者，随访时间不到6个月）。

安全性方面，药物最常见的不良反应（报告发生率≥20%）包括水肿、恶心、乏力、认知障碍、呕吐、食欲减退、腹泻、发色改变、流泪增多、腹痛、便秘、皮疹、头晕。同时，药物说明说有警示提示存在颅内出血、中枢神经系统反应级胚胎毒性风险。

由于Avapritinib也针对KIT突变，所以该药物对于靶向药物耐药的GIST患者也有一定疗效。药物的研发公司Blueprint Medicine在当日的公告中也提到，该药同时还在申请GIST的4线疗法适应症，按此前处方药付费法案（PDUFA）规定最终结果公布日期应该在2020年2月14日之前，FDA可能将日期延期3个月，以让Blueprint公司递交3期研究的数据，该4线方案申请数据是基于3期VOYAGER研究中与瑞戈非尼对比的研究结果。

除了GIST以外，Avapritinib也已向FDA申请用于治疗严重、惰性和冒烟型肥大细胞增多症患者。