获得今年诺奖的“细胞氧气感知通路”，凭啥得奖？

2019年诺贝尔生理或医学奖已在瑞典卡洛琳斯卡医学院揭晓，授予哈佛医学院的William G.Kaelin,牛津大学的Peter J.Ratcliffe以及约翰霍普金斯大学的Gregg L.Semenza.，以表彰他们在细胞如何感知和适应氧气变化机制方面（“for their discoverys of how cells sense and adapt to oxygen availability”）做出的贡献。值得一提的是，这三位科学家2016年曾获得拉斯克基础医学奖。

 

（一）

 

看到新闻后我非常兴奋，因为自己的博士论文就是研究“细胞氧气感知通路和脑瘤之间的关系”。2009年，我最主要的研究成果作为封面文章发表在《癌症细胞学》杂志上，一晃已经过去10年了。

 

 

这次获奖的三个人都是本领域如雷贯耳的人物，也是我的前辈和偶像。当年在学术会议上，我经常聆听他们的报告，也有机会和他们私下交流。毫无疑问，他们都是顶尖科学家，获得诺奖也是实至名归。

 

研究细胞对氧气的感知为何重要呢？

 

就像每个人都有自己的生活环境，人体的每个细胞也都有着自己生活的“微环境”，包括氧气、维生素、各种营养物质、其它相互作用的细胞，等等等等。

 

随着环境变化，人需要调整生活方式，不然就要出问题，比如热了就要脱衣服，渴了就得喝水。所以，如何感知热和渴，就是人能活下来的基础。

 

同样的，随着微环境的变化，细胞也需要做出适当的调整，不然也会出问题。氧气含量不足（缺氧），是细胞经常遇到的一种微环境变化。

 

有时缺氧是大环境造成的，比如人跑到西藏去玩，高原空气稀薄，会造成细胞整体缺氧。

 

有时缺氧是局部环境造成的，比如正常胚胎细胞或者癌细胞生长很快，有时血管生长跟不上节奏，就会造成局部缺氧；

 

有时缺氧是病理造成的，比如基因突变导致的镰刀型贫血症，患者红细胞携氧能力大幅下降，导致体内缺氧。

 

那细胞缺氧咋办呢？

 

首先，细胞得知道自己缺氧了，然后需要做出相应的改变，调整细胞内的信号，避免缺氧造成严重的细胞损伤，同时，还需要努力恢复氧气供应，尽量改变缺氧状态。

 

感知氧气浓度状态，并做出调整，这就是“细胞氧气感知通路”的核心。

 

细胞一旦缺氧后，就会激活“细胞缺氧反应”，做出全方位的调整，比如：

 

· 分泌信号分子，刺激红细胞生成，提高全身氧气供应。

· 分泌信号分子，刺激新血管的生长，提高局部氧气供应。

· 改变代谢方式，降低细胞对氧气的需求和消耗。

· 激活生存信号，避免细胞短暂缺氧发生死亡。

……

 

（二）

 

以前，大家只是知道细胞能感知微环境中的氧气浓度，但并不知道具体的原理是什么。正是由于这三位获诺奖的科学家团队在90年代的开创性科研，我们才开始理解了这个细胞中最核心的系统之一，对细胞和分子生物学起到了巨大推动作用。

 

 

 

上图是一个极其简化的细胞氧气感知反应示意图。这个具体分子机制非常复杂，今天就不展开讲了，大家也不用纠结。

 

重要的是，这个通路和我们的生活方方面面都有密切关系。

 

比如，它能解释为啥西藏人能在低氧的高原生活。

 

大家都知道，很多人去西藏都会因为缺氧出现高原反应，头晕眼花，浑身不舒服。但西藏人长期在这种环境下，却能正常生活繁衍。为啥呢？

 

直觉告诉我们，肯定是自然选择带来的适应性。那到底是咋适应的？西藏人和平原的人有啥不同？这个问题直到最近才有了答案。

 

中国和外国的科学家一起合作，对生活在高原上的西藏人做了基因检测，发现他们很多都携带了一个重要的基因突变。而改变的这个基因，就是细胞氧气感知反应通路中的一个重要基因：HIF2a（缺氧诱导因子2A）。

 

正是这个细胞缺氧反应通路基因的改变，让藏族人的细胞氧气感知反应非常独特，能更好地适应缺氧的高原生活。

 

（三）

 

细胞氧气感知通路能得诺奖，不止因为它解释了基础生物学的问题，也因为它和人类很多疾病密切相关，同时还带来了一系列新药研发。

 

贫血，也就是血红蛋白浓度不足，会造成机体缺氧，出现头晕等症状，影响生活质量，严重的还可能致命。

 

随着氧气感知通路的发现，科学家想到，如果能开发药物激活细胞对缺氧的反应，就可能刺激细胞分泌信号分子，促使更多红细胞生成，或者血管生长，从而提高体内的携氧量，改善贫血症状。

 

有一类叫HIF-PHI的新药，就能干这个事情。去年中国刚刚上市的新药罗沙司他，就是其中的代表。它获批用于治疗慢性肾病引起的贫血。

 

 

 

这个通路的药物也可能用于治疗癌症！

 

但和前面药物相反，治疗癌症需要反向调节氧气感知通路。不是激活“细胞缺氧反应”，而是抑制。

 

癌症细胞生长很快，血管往往跟不上，氧气和养分都供应不足，所以癌细胞经常长期处在缺氧状态，这会激活“细胞缺氧反应”，一方面刺激新血管生成，为生长供应能量，另一方面调节生长信号，避免因为缺氧死亡。

 

这导致一些癌细胞非常依赖“细胞缺氧反应”里的一些重要分子，尤其是低氧诱导因子(hypoxiainducible factors， HIFs)。

 

如果抑制低氧诱导因子，就可能抑制癌细胞对低氧的适应性，从而真正的“饿死癌细胞”。这就带来了另一类新药：低氧诱导因子抑制剂。

 

多家公司都在开发这一类药物，靶点各有不同。

 

今年5月，默沙东公司花22亿美元收购了一个叫Peleton的生物技术公司，主要就因为它有一个叫PT2977的靶向药物，能特异地抑制低氧诱导因子（HIF2a）。目前这个药物正在2期临床试验，用于治疗透明细胞肾癌。这种癌症由于特定的基因突变，理论上特别依赖HIF2a这个基因。最近公布的临床数据也确实让人欣喜，后续研究值得期待。

 

 

总而言之，细胞氧气感知通路非常重要，得诺奖也是实至名归。期待这项重要的生物学发现能带来更多创新的药物，给患者带来福音！

 

致敬生命！

 

 

关于三位获奖科学家

Sir Peter J. Ratcliffe

1954 年出生于英国兰开夏郡，其在剑桥大学学习医学，并在牛津大学接受了肾病学的专业培训，同时在牛津大学建立了自己独立的研究小组，并于 1996 年成为正教授，目前 Sir Peter J. Ratcliffe 是 Francis Crick 研究所的临床研究主任，牛津 Target 发现研究所的主任以及路德维希癌症研究所的研究成员。

 

 

接到获奖电话的他，正在写基金。

 

William G. Kaelin  Jr.

1957 年出生于纽约，取得了杜克大学的博士学位，William Kaelin Jr 在约翰霍普金斯大学和达纳-法伯癌症研究所接受了内科和肿瘤学的专科培训，同时在达纳-法伯癌症研究所建立了自己的实验室，并与 2002 年正式成为哈佛医学院的正教授，从 1998 年开始，其就成为了霍华德休斯顿医学院的研究员。

接到获奖电话的他，正独自在家。身后镜框里是他的妻子，乳腺癌领域专家，2003年被诊断为乳腺癌后又生存了12年，2015年因罹患恶性胶质瘤去世。

Gregg L. Semenza

1956 年出生于纽约，其获得了哈佛大学的学士学位，并于 1984 年获得了宾夕法尼亚大学费城医学院的医学博士学位，同时在杜克大学接受了儿科专家的培训，并在约翰霍普金斯大学进行了博士后研究，建立了自己的研究团队，1999 年 Gregg L. Semenza 成为了约翰霍普金斯大学的正教授，从 2003 年开始担任约翰霍普金细胞工程研究所血管研究计划小组的主任。

 

接到获奖电话的他，也正独自在家。

 转载自菠萝因子公众号   作者：菠萝