胰岛素100年：胰岛素治疗的难题和未来方向

编译：陈康 中国人民解放军总医院内分泌科

100年前首次临床应用时，世界都很兴奋，胰岛素被认为是治愈糖尿病的终极武器，而参与胰岛素分离和应用的几位学者也很快获得了诺贝尔奖。后来这被证明夸大了，但胰岛素可以肯定对1型糖尿病患者而言是救命的，也成为许多2型糖尿病或其他形式糖尿病患者的基本治疗方法之一。

自发现以来，胰岛素（一种只有51个氨基酸的分子）一直是药物研究和开发的主题，也为其他基于蛋白质的治疗铺平了道路。从动物提取的纯化胰岛素和转基因生物生产的人胰岛素到一系列胰岛素类似物，制药研究实验室一直致力于根据患者需求定制制剂。尽管如此，由于外源性胰岛素仍无法模拟生理胰岛素特征，总体血糖控制仍然不理想。

规避皮下给药和设计具有模拟生理胰岛素特征的类似物是正在进行的研究领域。新的概念，如每周一次的胰岛素、或葡萄糖依赖性、口服胰岛素等，即将出现，但它们在现实世界中的有效性仍需证明。在找到1型糖尿病的真正治愈方法并扩大其他形式糖尿病的治疗手段之前，胰岛素仍将是许多糖尿病患者治疗的核心之一。

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胰岛素治疗

困境和未来方向

编译：陈康

胰岛素问世之后到今天在临床中应用的胰岛素或类似物，我们所见到的是那些成功所积淀下来的临床所验证的治疗方法和方案。而胰岛素治疗探索的历史总是伴随着各种问题和挑战。今天人类掌握了胰岛素这个工具，但道路并非一帆风顺。目前，许多临床医生对胰岛素治疗抱有信心，这种信心只有通过仔细药物研发过程中吸取的经验教训才有可能实现。

胰岛素研发的起起落落

胰岛素治疗的首要问题是其对疗效指标进展的共同依赖性：最初指标为糖尿，后来为实验室血糖水平。家庭血糖水平自我监测最早是由Ames于1965年研发的，但直到20世纪70年代至80年代才面向公众。快速可靠的毛细血管葡萄糖测量对于在胰岛素强化治疗的狭小治疗指数内协调调整胰岛素剂量至关重要。毫无疑问，血糖水平的自我监测和HbA1c作为葡萄糖稳态标志物的建立间接导致了设计和实施DCCT研究的可能性。

反过来，DCCT加速了胰岛素输送设备的发展。曾几何时，玻璃注射器和塑料注射器一直是胰岛素输送的唯一方法，直到1985年引入带有可更换预充式药筒的胰岛素笔，使得每日多次注射更加实用和准确。自1989年以来，预充式一次性胰岛素笔开始取代原来的可重复使用笔。这些笔减少了注射疼痛，进一步增加了生活方式的灵活性，并提高了给药准确性。这些益处改善了健康相关的生活质量，从而提高了患者的可接受性和依从性。

对许多患者和医生而言，需要胃肠外给药/不能口服给药仍然是胰岛素治疗的最大障碍。已探索将吸入作为一种替代方法，2006年，第一种经FDA批准的吸入胰岛素Exubera被引入T1DM。尽管该方案有效，但高生产成本和对长期肺部安全性的担忧导致该商业方案提前终止。后来，Technosphere胰岛素问世，这是一种人体常规胰岛素的干粉制剂，吸附在吸入的微。尽管与门冬胰岛素相比，HbA1c效应已被证实为非劣效，且低血糖较少，但由于其成本增加和对长期肺安全性的担忧，该成功再次受到限制。

在开发新型胰岛素的过程中，另一个需要汲取的教训是，观察到对胰岛素类似物分子的一些分子适应可以改变脱靶效应。例如，在胰岛素X10(也称为B10Asp)的开发过程中，B10位置的组氨酸残基被天冬氨酸取代，以避免自缔合为六聚体，从而成功地将吸收率提高了50%。然而，在其试验阶段，雌性大鼠中乳腺肿瘤的发生导致停止胰岛素X10的研发。至少有两个分子特征可能是促有丝分裂能力增加的原因，第一个是与人胰岛素相比，与IGF1受体的结合增加了28倍，第二个是与胰岛素受体的解离速率降低。该观察增加了对新胰岛素形成的促有丝分裂不良作用的潜在威胁的认识。

在寻找肝脏特异性胰岛素的过程中出现了另一个障碍。为了将肝脏与外周胰岛素的暴露比率提高至类似于生理首过效应的水平，设计了胰岛素peglispro (LY2605541)。为了利用肝脏和外周毛细血管之间内皮通透性的差异，将聚乙二醇聚合物连接到利pro胰岛素上，导致皮下组织吸收延迟和肾小球滤过率降低，使其成为具有肝脏优先作用的长效类似物。IMAGINE1和3试验非常有希望，因为peglispro胰岛素降低了HbA1c，同时也降低了体重。然而，peglispro胰岛素还会导致转氨酶和甘油三酯水平升高，从而提前终止其研发。这些研究导致了对如何靶向肝脏的见解，但也开启了在不抑制外周脂解的情况下靶向肝脏是否是一条可行途径的讨论。

挑战和未来方向

减少注射

减少胰岛素注射次数的另一种方法是口服胰岛素。最初的尝试令人失望，因为胰岛素在胃肠道内会面临与任何蛋白质治疗相同的肠上皮渗透性差和酶降解问题。然而，一项为期8周的随机、双盲II期试验研究了口服基础胰岛素(口服胰岛素338)与皮下甘精胰岛素相比在胰岛素缺乏的T2DM患者中的疗效和安全性。与甘精胰岛素相比，口服胰岛素338在血糖控制方面并不逊色，且未报告口服胰岛素338的安全性问题。这一发现为临床使用口服胰岛素打开了大门；然而，但这种热情在某种程度上被所达到的胰岛素血浆浓度的可变性以及低生物利用度所抑制，这导致高生产成本并最终导致口服胰岛素338停止开发。即使如此，当前仍在开发新的临床前口服胰岛素给药技术，以提高生物利用度。

克服低血糖和体重增加

使用外源性胰岛素时，最大的挑战之一是缺乏负反馈和随之而来的低血糖风险。低血糖(尤其是无症状低血糖及随后出现的严重低血糖)不仅会降低生活质量，还会使个体易患急性脑血管疾病、神经认知功能障碍、视网膜病和睡眠中断。在T1DM中引入辅助治疗或在T2DM引入新治疗可以减少对胰岛素的需求，但并不能提供最终的治疗方法。

胰岛或胰腺移植替代β细胞是一种仍有优势的解决方案，但器官稀缺且需要慢性免疫抑制。

相比之下，新技术出现，特别是使泵的胰岛素给药适应传感器检测的葡萄糖水平的“智能泵”，正在迅速改变许多国家治疗T1DM患者的方式。采用自动化胰岛素暂停的传感器增强泵治疗可降低T1DM患者重度和中度低血糖的合并发生率。关于混合闭环系统的第一批报告和关于不同形式闭环的真实世界证据使这些技术应用前景是乐观的。此外，多激素泵(不仅输送胰岛素，还输送胰高血糖素)的发展以及传感器技术的不断改进表明，这些系统可以解决目前胰岛素治疗中缺乏反馈的问题。然而，最大的未解决问题仍然是皮下传感导致的传感延迟和皮下给药导致的胰岛素反应延迟。

最激动人心的胰岛素优化策略可能是具有葡萄糖依赖性作用的胰岛素概念。自20世纪70年代以来，许多人尝试生产“葡萄糖敏感”胰岛素制剂，并提交了大量专利申请，但均未达到临床实用性。最初的研究以及随后发表的大多数系统都使用了以聚合物封装的胰岛素，用于皮下储存，并包括某种葡萄糖结合或葡萄糖反应基序，以响应葡萄糖峰值。然而，这些系统通常对葡萄糖水平的变化反应太慢，因此不适合用作治疗产品。2010年前后，人们发现寡糖胰岛素（oligosaccharide insulins）的生物活性在无皮下贮库的循环中对葡萄糖敏感。但第一阶段的临床试验并不令人信服，该方案也没有继续下去。然而，为实现这一概念，仍在进行深入研究。

另一个继续研究的领域是开发肝脏优先的胰岛素，以克服相对外周过度胰岛素化而导致的胰岛素诱导的体重增加，这仍然是当前使用的胰岛素的一个问题。尽管最初遇到了挫折，并且在低血糖风险增加方面持续谨慎，但关于肝脏优先胰岛素的令人鼓舞的报告开始出现(NNC0123-0327)。这是一种胰岛素类似物，A22K位连接有C20脂肪二酸，导致对血清中白蛋白的高亲和力，这表明从血浆到外周的跨内皮转运减少，肝胰岛素受体介导的清除率高。在这些产品上市之前，必须证明安全性（特别是在肝脂肪变性和低血糖方面）。

最后一个不可忽视的挑战是这些创新胰岛素的价格以及普遍获得这种救命疗法的机会，这也是近年乃至以后三年糖尿病日的主题。在发展中国家，胰岛素的供应通常非常有限，价格昂贵得令人望而却步，但是，即使在美国等高度发达的国家，胰岛素的获取仍然存在问题。这种情况非同寻常，因为胰岛素最初的原始专利以1美元卖给了多伦多大学，因为从一项可以拯救生命的发现中获利被认为是不道德的。Banting有句名言:“胰岛素不属于我，它属于世界” 。自Banting发表声明以来的一个世纪里，旧的胰岛素已经被新专利覆盖的不断改进的产品所取代，导致自由市场中胰岛素的成本几乎呈指数级增长。需要采取全球措施，因为这么多人仍然无法获得已经长达一个世纪的救命疗法，这是不可接受的（图）。这一点，国内似乎大幅领先，虽然会让企业和医生承压。

图:胰岛素的过去、现在和未来挑战。

胰岛素的主要挑战是降低低血糖，改善糖尿病患者的生活质量，改善对生理胰岛素特征的模拟，以及降低胰岛素的成本和获取途径。

显示过去(红色)、当前(蓝色)和未来(绿色)的挑战。由于这些子类别之间有相当大的重叠，这些挑战往往相互交织。

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