李进教授：期待民族创新药再创纪录，FRESCO引航续写辉煌！

2021年1月，胃肠道肿瘤领域国际学术盛会――美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（2021 ASCO-GI）以虚拟会议形式在云端召开。会议期间，一项呋喹替尼治疗转移性结直肠癌（mCRC）的全球多中心大型Ⅲ期注册临床试验――FRESCO-2研究（注册号：NCT04322539）方案重磅亮相，令人期待这项以声名赫赫的FRESCO研究设计为蓝本的“国际版研究”的未来数据公布。为此，我们特邀FRESCO研究主要研究者（PI）、同济大学附属东方医院李进教授回顾FRESCO研究历程、展望未来前景与方向。本文整理访谈精要如下。

李进教授访谈

中国智慧惠及全球

期待FRESCO-2再度瞩目学术界

您主导的FRESCO研究成果引发了巨大的国际反响，基于该研究的成功，FRESCO-2研究已在全球范围内开展中。您对此有哪些感想？

李进教授：FRESCO研究是凝聚了中国28家分中心、三十余位主要研究者的心血与智慧，共同为中国广大结直肠癌（CRC）患者献出的关爱与成果。FRESCO研究在2018年6月作为当时中国抗肿瘤新药临床试验中首个全文发表于国际顶级期刊《美国医学会杂志》（JAMA）上的研究，引发了国内外学术界强烈反响。主要原因有三：首先，从研究主体层面而言，FRESCO研究采用的是中国自主研发的小分子抗血管生成酪氨酸激酶抑制剂（TKI），代表了中国生物药企的研发实力；其二，研究结果中，呋喹替尼用于mCRC三线及以上治疗，中位总生存期（OS）长达9.3个月，较安慰剂组显著延长了2.7个月，降低了死亡风险35%，其OS获益创立了当时的世界纪录，这是具有里程碑意义的重要事件；其三，FRESCO研究亚组分析证实，无论患者前线是否接受过抗血管内皮生长因子（VEGF）或抗表皮生长因子受体（EGFR）等抗血管生成治疗，呋喹替尼组均能一致生存获益，呋喹替尼疗效和安全性均不受影响，这样大大拓宽了受益人群范围，优异的结果也吸引了国际同行的广泛关注。在此，我也再次特别感谢参加 FRESCO研究的所有工作人员。

为了将中国的抗肿瘤药物研发成果推广和惠及全球更广大的CRC病患，和黄医药在去年9月正式启动了呋喹替尼三线及以上治疗mCRC的全球多中心、随机对照、大型Ⅲ期注册临床试验――FRESCO-2研究，计划在美国、欧洲地区、日本、澳大利亚等约10个国家、130个中心进行[1]。FRESCO-2研究是基于FRESCO研究获得的证据，研究设计也与FRESCO研究一致，国际同行也非常期望通过该研究在其他国家CRC患者中复制甚至超越如同FRESCO研究里呋喹替尼带来的生存期和生活质量的多重显著获益，让全球的广大病患都有机会接受呋喹替尼治疗从而获得帮助。因此，我们也殷切期待FRESCO-2研究能够顺利获得与FRESCO研究一致的结果，让我们民族制药企业研发的优秀抗肿瘤药物惠及全世界，这也是我们中国研究者的共同心声。

28家研究中心坚持不懈

研究者与药企共筑宏愿

您当初参与和组织开展FRESCO研究的契机和初衷是什么？

李进教授：呋喹替尼用于CRC的临床试验，从Ⅰ期研究本团队就开始全程参与和负责了，直至Ⅲ期研究，我们将其命名为FRESCO，见证了呋喹替尼在临床成长的全过程。回顾研究历程，Ⅰ期研究完成后，我们确证了呋喹替尼可靠的安全性，看到其在消化道肿瘤及其他一些实体瘤中均体现了有效性。随后决定在Ⅱ期研究基础上，探索呋喹替尼能否为二线治疗失败的CRC患者延长OS，因为当时CRC三线治疗非常缺乏有效的药物选择，这是临床需求的呼唤，也是研究者和药企共同的使命。

在此，我也要再次特别感谢和黄医药在探索创新抗肿瘤药物艰辛而漫长过程中的不懈坚守，FRESCO研究的成功也离不开28家研究中心的共同努力，还包括参与研究的护理专业团队、肿瘤患者及家属等，每一个人的付出都应当被铭记，每一个的力量对此后肿瘤治疗进步的贡献都值得敬畏与感恩。

标准地位久经考证，联合探索前景无限

请您基于我国CRC治疗现状，谈谈呋喹替尼目前在三线治疗的应用地位和前景如何？

李进教授：《CSCO结直肠癌诊疗指南（2020版）》中，呋喹替尼是以1A类证据、Ⅰ级推荐的三线治疗标准方案，且在2019年11月也已被纳入了国家医保目录，作为国产药物，呋喹替尼良好的可及性为广大的中国CRC患者提供了很好的选择。且从长期的真实世界临床实践用药经验来看，呋喹替尼在中国患者身上的安全性和耐受性优势是较为突出的，这可能与其作用靶点的集中和高选择性特点相关。FRESCO研究中，基于中国患者的数据也充分证实呋喹替尼三线及以上治疗mCRC带来的OS获益非常优异。呋喹替尼上市后，我们又启动了上市后临床研究，进一步证明了其安全性和有效性。因此，呋喹替尼在CRC三线治疗的标准临床地位是稳固和深入人心的。

未来，我们还需紧跟肿瘤学发展步伐、继续前行，例如与其他药物联合来进一步提高疗效、延长CRC患者OS。近期的REGONIVO研究中，瑞戈非尼联合程序性死亡受体（PD-1）单抗就在一直对免疫治疗不敏感的微卫星稳定（MSS）型CRC中获得了较好效果。当然，这项研究的数据对临床应用的证据级别和参考价值尚不十分充分，但依旧为我们提供了很好的思路与方向，临床需要更大样本、更高级别的研究去证实。因此，目前中国、亚洲其他国家、美国、欧洲国家研究者都在积极探索小分子TKI联合PD-1单抗三线治疗CRC的可行性。呋喹替尼联合信迪利单抗三线及以上治疗中国难治性mCRC患者的Ⅱ期前瞻性临床试验（NCT04179084）也正在开展中，数据公布令人期待。此外，呋喹替尼联合其他多种国产免疫治疗药物如替雷利珠单抗、杰诺单抗等在更多瘤种的相关研究也正在逐渐开启。相信在不久的将来，这些研究结果的陆续公布，将能更加明确地回答小分子抗血管生成TKI联合PD-1/PD-L1单抗究竟能否为CRC患者带来更长的OS和更好的生活质量获益。

呋喹替尼在CRC的三线治疗标准地位毋庸置疑，未来，除了联合前述的PD-1/PD-L1单抗，相信研究者们还会朝着联合其他小分子靶向药物、双功能单抗及嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）、嵌合抗原受体自然杀伤细胞（CAR-NK）等细胞免疫疗法方向探索和迈进。

巨大投入难能可贵，呋喹替尼前景无量

您对呋喹替尼这样的中国自主原研药物有何期待与祝福？

李进教授：全世界对肿瘤这一严重威胁人类健康的疾病的关注已上升到了前所未有的热度与高度。一个药物的研发，尤其是创新药物，其实是非常艰难的。从抗肿瘤药物发展的历史长河中我们可以看到，真正的创新药物研发需要花费巨大的精力、耗费漫长的时间，以及投入大量的社会资源。呋喹替尼的研发历时10余年，和黄医药也投入了数亿的巨额研发经费，实力与决心实属难能可贵。

呋喹替尼目前获批的适应证在CRC领域，基于其抗血管生成的“广谱”机制，我们期望并相信其有潜力继续向肺癌、乳腺癌、胃癌、肝癌等更多瘤种探索和拓展，包括充分利用前面提及的联合用药、协同增效策略，一方面最大化前期巨大投入的临床价值，同时也为肿瘤患者带来更多的希望和帮助。以肺癌为例，国内研究者已探索发现抗EGFR小分子TKI联合抗血管生成大分子单抗能够产生强大的抗肿瘤效果。

总之，临床研究没有捷径可走，也不可能不劳而获；同时，对于前期的成功，我们更应深挖潜力、最大化施展药物价值，为肿瘤患者找到更多更好的药物，也为药物探寻出更多适应证和“用武之地”。相信未来在大家的共同努力下，呋喹替尼前景广阔、未来可期！

参考文献：

[1] Dasari A, et al. 2021 ASCO-GI. TPS 154.

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