《自然》重磅：科学家首次揭示新冠在免疫力低患者体内进化过程！

据统计，全球新冠疫苗接种人数已经超过新冠病毒感染人数了。

然而新冠病毒的进化似乎也在加速；南非和英国的新冠病毒变种，甚至让科学家开始担忧新冠疫苗的保护效果。

那新冠病毒在人体内究竟是如何进化出对抗体敏感性降低，且毒性不变或提高的毒株的呢？

今天，剑桥大学Ravindra K. Gupta课题组在顶级期刊《自然》上发表了一篇极其重要的研究论文[1]，首次展现了新冠病毒在免疫力低下患者体内变异的过程。

他们在研究一名因边缘区B细胞淋巴瘤而免疫力低下的慢性新冠病毒感染者时发现，康复期血浆治疗会带来强烈的选择压力，导致对抗体敏感性降低的变异毒株成为主要毒株[1]。

其中尤其值得注意的是，研究人员发现了一个非常神奇的进化现象：新冠病毒在进化出一个降低抗体中和作用，但会导致感染能力下降的突变的同时，竟然还会出现一个感染能力较野生型病毒提升2倍的突变[1]。

用一个增强感染能力的新突变，补偿另一个降低抗体敏感性突变带来的毒性损失。

看明白了么？新冠病毒借助两次突变，实现了对中和抗体的抵抗，还做到了保证感染能力不下降。

论文首页截图

关于英国变种和南非变种的来源，之前就有科学家猜测：在免疫低下患者的慢性感染期间，长期的治疗给病毒提供了进化的机会。不过，还没有研究人员在患者体内观察到整个过程。

Gupta和他的团队之所以能记录下新冠病毒适应性进化的全过程，是因为一个特殊的病例。

这名患者是一名70多岁的男性，他因鼻咽拭子检测结果阳性住院。与普通患者不同的是，这名患者在2012年被诊断为边缘区B细胞淋巴瘤。

在疾病本身和化疗的双重作用下，这位新冠病毒感染者表现出B细胞和T细胞联合免疫缺陷。也就是说他的免疫力非常低。

在感染期间，他接受过瑞德西韦和康复期血浆的治疗。

你可能还记得，就在一个月前，一名英国医生报道了一个神奇的病例：一位61岁的恶性淋巴瘤患者在感染新冠病毒的4个月后，肿瘤居然几乎消失了[2]！

新冠病毒（NIAID-RML）

遗憾的是这名70多岁的患者显然没有那样的好运气，他在感染新冠病毒的102天之后死亡。

不过，这名患者留下了宝贵的研究材料。

在他接受治疗的100多天里，医生将插管时从他的鼻和咽喉或气管内抽吸的呼吸道样本保留了下来，一共有23份。

正是这23份样本留下了这名患者接受治疗之后体内新冠病毒适应性进化的蛛丝马迹。

接下来，我们就按照患者确诊时间，分析治疗与新冠病毒之间的关系。

这名患者在确诊后的第41天和54天分别接受了两个疗程的瑞德西韦治疗，在第63天和65天接受康复期血浆的治疗，在第93天接受了一个疗程的瑞德西韦和康复期血浆的治疗。

治疗期内治疗方式与病毒种群结构的变化之间的关系

结合上图，我们不难看出，在一开始ORF7a中的T39I（C27509T）突变占比最高，在第45天达到79%。

在第66天，NSP2中的I513T（T2343C）突变和RdRp中的V157L（G13936T）突变从第54天的几乎检测不出来，飙升到几乎占比100%。

尽管如此，研究人员还是注意到瑞德西韦的治疗没有改变病毒种群的结构。

当患者接受康复期血浆治疗之后，情况就变了。

Gupta和他的同事观察到新冠病毒的种群结构发生了剧烈的变化。新冠病毒刺突蛋白S2中带有D796H突变和S1 N端域中带有ΔH69/ΔV70缺失突变的变种，在第82天成为主导种群。

到第86和89天，刺突蛋白Y200H突变和T240I突变，以及NSP2中的I513T突变，RdRp中的V157L突变，NSP15中的N177S突变占据主导地位。D796H突变和ΔH69/ΔV70则降至10%或更低的频率。

到第93天新冠病毒刺突蛋白P330S突变和S1 NTD中的W64G突变丰度接近100%，而D796H与ΔH69/ΔV70丰度

到95天接受康复期血浆治疗之后，D796H+ΔH69/ΔV70病毒群体的再次出现。

总的来说，以上数据表明，在不同的治疗方法带来的压力下，新冠病毒会表现出适应性的调节能力。尤其是D796H+ΔH69/ΔV70变异株的水平随着康复期血浆治疗而变化，说明这两种变异赋予了新冠病毒对抗体治疗的选择性优势。

新冠病毒（NIAID-RML）

为了搞清楚D796H和ΔH69/ΔV70变异如何影响新冠病毒对中和抗体的敏感性，Gupta和他的同事在体外分别研究了D796H和ΔH69/ΔV70变异，以及二者的组合。

他们发现，单独的ΔH69/ΔV70突变让病毒的感染能力比野生型提高了2倍，单独的D796H突变会导致新冠病毒的感染能力显著下降；但是D796H和ΔH69/ΔV70同时存在的话，新冠病毒的感染能力就保持不变。

再来看中和抗体敏感性的变化。

单独的D796H突变，或者D796H和ΔH69/ΔV70双突变的新冠病毒对康复期血浆中和抗体的敏感性较低；相比之下，ΔH69/ΔV70单突变体没有降低中和敏感性。

这种双突变的补偿机制，真是非常的聪明。

选择压力之下，适者生存，真是一切都有可能。

新冠病毒（NIAID-RML）

总的来说，Gupta团队的研究首次揭示了新冠病毒在免疫力低下患者体内发生突变，进而对中和抗体敏感性降低的动态过程。表明免疫力低下的感染群体，可能是新冠病毒变异毒株的重要发源地。

研究人员在文章末尾强调，这种现象只适用于免疫力低下的感染者，对于免疫能力强的感染者，由于免疫控制较好，病毒多样性可能较低。

此外，这项研究还提示我们，对于免疫力低下感染者的感染控制，临床上或许需要做一些调整。

还有一点提示是，康复期血浆对重症新冠肺炎的临床疗效尚未得到证实[3]，它在不同感染和疾病阶段的使用仍是实验性的，因此，Gupta和他的同事建议将其保留在临床试验范围内使用，并严格监测临床和病毒学参数。

希望新的发现能减缓新冠病毒进化的速度。

参考文献：

[1].Steven A. Kemp, Dami A. Collier, Rawlings P. Datir, et al. SARS-CoV-2 evolution during treatment of chronic infection[J]. Nature，2021.

[2].Challenor S, Tucker D. SARS-CoV-2-induced remission of Hodgkin lymphoma[J]. British Journal of Haematology, 2021.

[3].Simonovich, V. A. et al. A Randomized Trial of Convalescent Plasma in Covid-19 Severe Pneumonia[J]. N Engl J Med, 2020.

本文作者 | BioTalker

不偏不倚的进化

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