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简介目前乙肝药物设计原理，阻断DNA聚合酶，并导致链终止

一些新的和令人鼓舞的乙肝候选药物正在开发中，但它们是否可以用于临床，仍然需要大量研究。慢性乙肝病毒感染可导致肝硬化和肝细胞癌（HCC），对于患者和社会都会造成较大负担。现有乙肝抗病毒药物可有效抑制HBV复制（核苷（酸）类似物NAs），改善肝脏病理，但很少能够清除慢性HBV感染。因而，全球迫切需要新机制抗病毒药物。

慢性乙肝归属病毒性肝炎，此外，如自身免疫性肝炎、遗传性血色素沉着症、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）和肝豆状核变性等肝脏疾病，在肝硬化和肝细胞癌发生发展中，都发挥了重要作用。目前来看，多数此类肝脏疾病的药物研发和治疗策略选择有限。乙肝（HBV）和丙肝（HCV）感染是肝硬化和肝细胞癌最常见原因，它们也是我们药物研究者新药开发的重点。

相较于丙肝病毒已有有前途药物问世，但仍然缺乏有效的乙肝病毒新疗法。在这方面，例如首个HBV。HDV感染病毒进入抑制剂的先导物质：Myrcludex B，在进入抑制剂研究方向表现出潜力。干扰素具有抗病毒、抗增殖以及免疫调节作用，最常见为干扰素-α-2a或聚乙二醇干扰素-α-2a。干扰素-α-2a的聚乙二醇化，可减少慢酶的消耗和肾脏清除。

聚乙二醇干扰素也优于未经修饰的干扰素，因为它更方便和可预测的给药计划。但干扰素也有副作用，包括流感样疾病、脱发、白细胞减少和血小板减少等，多数副作用无法预测，但是可逆。干扰素必须皮下注射，这在药物研究者眼中，以往开始尝试开发可口服的乙肝抗病毒药物，即核苷（酸）类似物。包括现如今已上市的抗病毒药物：

它们分别是拉米夫定(胞嘧啶类似物)、阿德福韦和替诺福韦(腺苷类似物)、恩替卡韦(鸟嘌呤核苷类似物)和替比夫定(胸苷类似物)。其口服方便，副作用发生率低，但研发跟踪至今发现，该研究方向药物需多年长期治疗管理。它们的设计主要针对抑制乙肝病毒复制，作为前药，这些药物进入细胞后被激活：核苷被细胞激酶三磷酸化，而核苷酸拥有一个磷酸基，必须被磷酸化两次。

在它们各自的三磷酸形式中，它们阻断乙肝病毒的DNA聚合酶并导致链终止，这就是现有优选抗病毒药物恩替卡韦或替诺福韦酯的设计原理。AASLD2009时，研究人员曾经对两个随机、双盲试验中，与阿德福韦相比发现，替诺福韦表现出优越性，治疗48周后血清HBV-DNA水平检测不到的患者数量更多，并在治疗96周时耐药性发生减少。

由于替诺福韦自身优势，所以，替诺福韦和恩替卡韦目前继续被用作一线口服抗病毒药物。虽然，上述抗病毒药物已被全球科学家反复循证，但它们主要是抑制HBV复制，而不是治愈HBV，以往核苷类似物药物在治疗慢性HBV感染中，常常导致耐药性发展。因此，全球肝病领域医务工作者、药物工作者都在针对HBV复制周期的不同步骤，寻找替代策略和新药，以期望改善治疗结果。

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