在生死缝隙中挣扎求生：罕见病阴霾下的致命水肿

阿奕与罗娟在遗传性血管性水肿（HAE）的阴霾下彷徨，挣扎了多年。这是一种罕见的遗传疾病，根据文献报道，每50,000人之中约有1人罹患HAE[1]。这种疾病会导致患者在身体各部位反复出现水肿,并因此产生虚弱、胃肠剧烈绞痛、呕吐等症状[2]。HAE的水肿发作不可预知，患者每年平均发病高达27次[3]，最为致命的是，我国约60%的患者都曾发生过喉头水肿，导致呼吸困难或窒息，致死率高达11%~40%，是HAE患者的主要死因之一[2]。

这就好比他们身边随时蛰伏着一只沉睡的猛兽，不知道什么时候这只猛兽就会醒来，人得拼了命地与之搏斗。

全文约5372字，细读约需13分钟

文 | 黄月

“你记得电影《东成西就》中的梁朝伟吗，香肠嘴、大耳朵，那就是我发病时的样子。”

这幕喜剧经典，对于33岁的阿奕来说，反而是击中了他内心最苦涩的角落。

“到了更严重的时候，我的嘴巴像香肠一样，永远闭不上，不停有口水流下来，我的眼睛也什么都看不见，因为眼皮都肿起来了，根本睁不开，肿得像气球。”虽已过而立之年，阿奕谈起自己的病时还是不免有些哽咽。

阿奕是一名遗传性血管性水肿（HAE）患者。这是一种罕见的遗传疾病，根据文献报道，每50,000人之中约有1人罹患HAE[1]。这种疾病会导致患者在身体各部位反复出现水肿,并因此产生虚弱、胃肠剧烈绞痛、呕吐等症状[2]。HAE的水肿发作不可预知，患者每年平均发病高达27次[3]，最为致命的是，我国约60%的患者都曾发生过喉头水肿，导致呼吸困难或窒息，致死率高达11%~40%，是HAE患者的主要死因之一[2]。

这就好比他们身边随时蛰伏着一只沉睡的猛兽，不知道什么时候这只猛兽就会醒来，人得拼了命地与之搏斗。

在中国，尽管从20世纪七八十年代开始，协和医院张宏誉教授等医学人员就诊断了中国第一例HAE患者并开始持续研究HAE[4]，但作为一种罕见疾病，HAE的认知度实在太低，导致缺少经验的基层医院常将这些患者误诊为肠胃炎、阑尾炎、过敏等，患者的生活质量和寿命受到严重影响，也给他们的家庭和社会带来了沉重的心理和经济负担。等到相同的症状再次席卷而来，更深的苦闷和忧虑就会将他们好不容易重建起来的信念再次碾得粉碎。有研究显示，遗传性血管性水肿（HAE）患者患上抑郁症的可能性是普通人的3倍，患上焦虑症的可能性则达到普通人的10倍[5，6]。

“像普通人一样正常生活”，这看似简单的心愿，却是遗传性血管性水肿患者内心最真实的渴望。

发病

美国学者苏珊・桑塔格在《疾病的隐喻》中提到，每个降临世间的人都拥有双重公民身份，其中之一属于健康王国，另一重则属于疾病王国。

在健康王国中，阿奕无忧无虑地生活了十六年。是HAE将他推向了疾病的国度，并让他见识到这个疾病的狡猾与无常。

“记忆中第一次发作时是肠胃水肿，上吐下泻持续了两三天，肚子特别特别疼，给外人的感觉好像是我食物中毒了。”阿奕回忆，小诊所的医生没有识别出男孩身上的罕见病，“就把我当成肠胃炎来治，吊了两天盐水”。

阿奕难受得昏天黑地，但是医生的诊治却没有起到什么效果，“现在回想起来，那时用不用药好像都差不多的样子，几天之后，人都慢慢开始好转”。

中学时候，一年就发病一两次，上了大学，阿奕发病频率明显高了起来，几乎一个月就要发病一次。

“当时在外地上大学，本来就有水土不服，所以症状会持续更久。”第一次在大学室友面前发病时，室友们都吓坏了，从没见过这个阵仗，一起陪着阿奕去看病，后来他们也渐渐适应了阿奕时不时来一次的奇怪的“肠胃炎”。

满载阿奕大学回忆的寝室

“别人的肠胃炎可能就肚子不太舒服，像我这个病发作，是一种生不如死的感觉。”更难以启齿的是，校园里都是情窦初开的少男少女，他没办法向有好感的女生解释自己的身体状况。

“人家觉得我身体素质差，其实我不发病身体素质是很好的，但一发病，怎么解释都是很空洞苍白的。”

类似的命运，也发生在当时年仅11岁的另一个HAE患者罗娟身上，谈起自己第一次发病时的痛苦，她的语气里满是酸楚。

“眼看着我的大拇指开始肿，然后每根手指都肿了起来，一直到手掌心，接着肿到手臂。”当时的罗娟生活在一个并不富裕的家庭，父母经济状况拮据，同时还要照顾6个孩子，非常辛苦。

去一趟医院看病住院要花好几千块钱，懂事的女儿不敢开这个口说自己的“怪病”，“其实那时候心里是很难过的，但是也没考虑太多”。

那时的罗娟年纪还小，误以为自己在庙里用手摸了佛像，触犯神灵，才发生了这个意外。“说真心的，我后来发过很多次病，但是一次都没有联想过是同一种病。”

上学时期的罗娟，在别人上体育课时，她只能一个人在教室里看书。因为一跑步就会引发胃部剧烈疼痛，罗娟根本没有办法像其他同学那样在操场上运动，“体育老师就让我不要上课了”。

总是被同学叫做“林妹妹”，总是一个人默默流眼泪，罗娟的青春期在自卑、孤独、寂寞中悄然度过，一去不复返。

惊魂

只有在一次“腹部痛得特别厉害”的时候，罗娟才不得不打破沉默，告诉了父母。

那是在1994年，20岁的罗娟躺在冰冷的医院床单上，“医生摸我的腹部问我哪个部位疼，摸的每个部位我全都疼，而且疼得不得了”。

看到这个情况，周围的医生和护士都很紧张，“他们一个个摸过来，我疼得全身是汗，心里很害怕”。

医生以为罗娟只是阑尾穿孔，便想动手术切除阑尾。事实证明，HAE的狡猾超越了他们的想象，“剖开了以后，发现阑尾是好的，那就奇怪了”。

“然后医生怀疑是盆腔炎，便叫来了妇科的同事，但手术发现盆腔也是好的，又把内科、外科的医生都叫过来一起会诊，怀疑是胃部有问题，但后来发现胃部也是好的。”回顾手术室的惊魂时刻，每一分每一秒都漫长得像一个世纪。

现在说起来，罗娟的声音仍在颤抖：“没办法，最后只能缝合起来，但是伤口处仍不停有水一样的液体渗出，医生只能硬生生地在我原刀口上切开一个小口，做了个引流管，将液体排出来。”

每一个细节，罗娟都记得清清楚楚，经历了如此的“大动干戈”，她和父母都以为这个怪病就被画上了句号。然而，事与愿违，每隔一段时间，罗娟还是要去医院“报到”，“但每次犯病住院，都查不出个结果来”。

用了激素药缓解病情的一个副作用是，原本身材纤细的罗娟，肉眼可见地浮肿起来。

不是每个人都知道她背后的烦恼与痛苦，“我原来是80几斤，现在是140多斤。所有人看到我都说，你现在怎么这么胖啊？”

和罗娟类似，阿奕也曾置身于这样的生死缝隙中，担忧、误解、生不如死，他也都经历过。“不止一次，一次在老家，一次在杭州。”

在老家那回，阿奕喉头和面部的水肿很严重，吓坏了阿奕父母，一家人立即奔赴医院。“那天整个晚上都待在医院里，晚上就是我肿得最厉害的时候，已经影响到了呼吸，感觉脖子被勒住，喘不上气了。”

阿奕一家不能、也不敢离开医院，只能默默祈祷阿奕的身体快点恢复。

而在杭州的那次发病，是由于拔牙引起的。“拔牙3小时后，我整张脸开始肿起来，很严重很严重，只能待在急诊室，哪里也不敢去。”

那时的阿奕，已经稍稍掌握了病情的规律，“一感觉呼吸不对就叫护士过来测呼吸，当时最坏的打算就是让医生做气管切割，来保障呼吸”。

然而，阿奕还是觉得心里虚得很，“我不知道那样来不来得及（救我的命）”。

在急诊室里度过的这个夜晚非常难熬，会看到一些“出了事故的不怎么健全的人”。“我反而还是看上去比较正常的人。”阿奕只能这样苦笑着安慰自己。但其实他心里非常害怕：“因为我们这个（病），一旦喉头肿，也就憋气憋个30秒、1分钟，再长时间也憋不下去，就会窒息昏迷过去。”

确诊

普通人的印象里，确诊一个严重的疾病，就像是天要塌下来了一样，崩溃、绝望都是稀松平常的。

但是，对于阿奕和罗娟来说，被难以琢磨的“怪病”反复折磨了十几年，确诊的那一刻他们心中多年疑团终于解开，久违地体会到了轻松与痛快。“终于知道了是什么病，就不会每次发病像在迷雾中恐惧了。”

可好景不长，2006年又一次的腹部疼痛席卷而来，罗娟的丈夫不忍心看到妻子每次被疼痛折磨，这次将她带到了省城的大医院。

罗娟还记得，那天路上红绿灯很多，交通堵塞，“老公很着急，怕我死在路上”。到了浙江省新华医院，医生安慰罗娟和她丈夫，什么病到这里来都有办法的。

果然，一个主任看到罗娟的水肿和呼吸困难，觉得很不寻常，告诉他们“赶快坐飞机去北京，现在怀疑你这个病是遗传性血管性水肿，挂号挂变态反应科，快去”。

听完，丈夫就在心里头打起了鼓，“这个病有严重到要去北京吗，变态反应科听都没听说过，妻子为什么要挂这个科？”但是他们还是选择听医生话，拼命往机场赶，北京看病、食宿的费用很高，他们也想办法筹到。

北京协和医院的医护们对他们很耐心，把他们的焦虑打消了不少。“支玉香教授给我开了一个化验单，让我去化验，她一点点给我分析病情，告诉我之前所有的病症都是这个病引起的。”

那一瞬间，罗娟长长地舒了口气。“找到组织的感觉真好，终于有人知道我这个病了，我觉得我死不了了。”

确诊后豁然开朗的罗娟

HAE是常染色体显性遗传，因此有较大可能是家族遗传。罗娟担心，这个病可能遗传给年幼的儿子，但好在检查结果显示，儿子没有这个病症。

在确诊之前，阿奕也曾到处打听，看看自己到底是什么病，“一直问，一直找，但都没有收获”。2005年以后，互联网开始发达起来，阿奕用自己的症状去搜可能的病症。

这一点吻合了，那一点又不吻合，阿奕就这样在汪洋大海里检索一朵朵浪花，“找了八九年”。

终于在25岁那年，阿奕发现了HAE这个疾病，高度怀疑自己可能是HAE患者，便通过QQ找到了HAE患者组织。

于是，第二年，阿奕和太太也来到了北京协和医院，想给自己一个确定的答案。“我把我平时发病表现出来的症状跟医生说，我说我很可能是这个病。”

医生听完之后也没有表现得很惊讶，只是让阿奕去做相关的血液、肝功能等检查。结果出来，果然如阿奕所料，正是遗传性血管性水肿。

“那一刻我感到轻松了很多，至少不用像以前一样，什么事情都要小心注意，而且这个发病也不是我能决定的，心里的忧虑就会少很多。”

有研究表明，HAE患者从发病到明确诊断，大约要花13年[1]。幸运的是，阿奕的太太一直陪伴着他，“她也是学医的，什么大场面都见过，所以很镇定”。

也许是这样的乐观和镇定，帮助阿奕度过了最艰难的时刻，“说起来是确诊，结果是去北京、天津玩了一个星期，结果自己还很开心，我一直蛮感谢我太太”。

阿奕与妻子温馨的确诊旅行

知道结果后，他们在第一时间告诉了长辈，“家里人也比较开心，至少知道了这是什么病，能不能治好，那是另外一回事，但将来肯定是有希望的”。

希望

2020年3月，权威医学期刊《新英格兰医学杂志（NEJM）》发表了一篇关于HAE的综述。来自美国著名的西奈山伊坎医学院和加州大学圣地亚哥分校的医学团队，全面梳理了HAE的发病机制、临床特征、诊断和治疗的整个过程[7]。

这个从1888年就被医学工作者确认的罕见病，在过去的40年里，已经明确HAE的根本原因在于C1-INH基因突变导致的C1酯酶抑制剂（C1-INH）蛋白合成减少，最终导致C1-INH功能降低。当C1-INH缺乏或功能异常时，血浆激肽释放酶不受控制，过于活跃的血浆激肽释放酶会导致舒缓激肽过度释放，从而引起血管释放液体，导致水肿发作[8，9]。其分子机制仍在进一步的探索之中。

“HAE的发病机制涉及3个系统之间的相互作用，包括C1-INH的表达及调节、接触系统的激活及缓激肽的释放、内皮细胞黏着连接及血管通透性的调节。” 2020年10月，前述北京协和医院支玉香团队在《遗传性血管性水肿机制研究进展》一文中写道[10]。

目前我们知道的是，包括错义、无义、移码缺失或插入、或整个基因中的剪接缺陷，都会导致C1抑制剂的截断或错误折叠。已知的发病相关基因，包括补体1酯酶抑制剂基因、FXII基因、纤维蛋白溶解酶原基因以及血管生成素1基因[10]。

该研究团队认为，不同系统的异常需要采用不同的药物和治疗方式，这就要求医生在面对HAE患者时做到准确的分型诊断。

然而，一些患者需要通过基因分型来鉴定，还有一部分患者无法找到突变的基因，这对及时精准治疗造成了不同程度的阻碍。

2019年《遗传性血管性水肿的诊断和治疗专家共识》指出，中国仍然缺乏该病的流行病学数据[1]。同时，公众和医生对遗传性血管性水肿知之甚少，诊断率预计不足5%[11]。

认知少、诊断难、诊断延误、缺乏有效治疗手段等因素，使得整个寻医问药的过程都充满泪水、布满荆棘。

HAE确诊后，90%的病人可通过定期定量服用药物来控制水肿不发作。然而，HAE的治疗药物多年以来在国内一直是一片空白，确诊患者只能长期使用弱雄激素或抗纤维蛋白溶解剂，控制发作的效果有限且不良反应多，诸如肝损害、骨质疏松、女性男性化、影响生长发育、血栓栓塞等，导致患者因担心药物副作用而拒绝用药，长期处于无药可医的困局。

“我知道的很多病友，都只能吃雄性激素。彩色的药丸，看上去跟普通感冒药没有差别。” 这种药物现在能让阿奕的发作次数下降，但没法做到完全不发作，相关药物的副作用也严重困扰着他。

幸运的是，在2018年5月国家卫健委等部门制定的《第一批罕见病目录》中，遗传性血管性水肿已被纳入，对应的治疗药物也在加速引进中。2020年，全球首个用于HAE长期预防治疗的单克隆抗体药物拉那利尤单抗注射液在美国上市之后不到两年便已获批进入中国，适用于12岁及以上患者预防遗传性血管性水肿（HAE）的发作。同时，用于HAE急性发作期的治疗药物醋酸艾替班特注射液预计也将在年内获批。听到这个消息，罗娟很开心，“只有我的身体健康了，才是对我家人最好的回报，我也会帮助到更多可能被误诊的人”。

她确诊之后，就加入了HAE的病友互助组织。新药、医保、保险等方面的最新消息，大家也会积极转发告知。

“我现在唯一能做的就是自己辛苦一点，努力一点，赚点钱，这样子就有钱看病买好药了。”罗娟说，“我也知道罕见病的药物通常天价，最近看到新闻好像说我们杭州也发布了有关罕见病的医保新政策，不知道我们这个药能不能进入医保？能进入医保是最好了。”

阿奕则笑称自己现在是“佛系”赚钱，平时会更加注意营养均衡和锻炼身体。大学时期，他是学校太极拳社团的创始人，本想将太极拳作为长期坚持的一项体育爱好，但工作之后就很少打拳了。

如今，对未来更加有信心的阿奕，希望能在业余时间重拾太极拳并分享给病友。“我希望，HAE患者可以有药可治和保重身体，更重要的是，让更多医生知道这个疾病，减少误诊和漏诊。”

（文中阿奕、罗娟均为化名）

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1. 支玉香, 安利新, 赖荷,等. 遗传性血管性水肿的诊断和治疗专家共识[J]. 中华临床免疫和变态反应杂志, 2019.

2. 国家卫生健康委员会，罕见病诊疗与保障专家委员会办公室（北京协和医院）. 罕见病诊疗指南（2019版本）. 2019; 38�C189.

3. Zuraw, Bruce L. Hereditary Angioedema. New England Journal of Medicine, 2008；359(10):1027�C1036.

4. 支玉香. 遗传性血管水肿的临床及C1抑制物基因突变的研究[D]. 中国协和医科大学, 2003.

5. Caballero, T, et al. “The humanistic burden of hereditary angioedema: Results from the Burden of Illness Study in Europe.” Allergy & Asthma Proc. 2014;35(1):47-53.

6. World Health Organization. DEPRESSION AND OTHER COMMON MENTAL DISORDERS: GLOBAL HEALTH ESTIMATES. Geneva, Switzerland : WHO Document Production Services; 2017.

7. Longo, Dan L, et al. Hereditary Angioedema. New England Journal of Medicine, 2020; 382(12), 1136�C1148.

8. Longhurst HJ, et al. Plasma Kallikrein for Hereditary Angioedema Prophylaxis.[J]. N Engl J Med, 2017; 376(8):717-728.

9. J Longhurst H, Bork K. Hereditary angioedema: causes, manifestations and treatment.[J]. British Journal of Hospital Medicine, 2006, 67(12):654-7.

10.曹阳, 刘爽, 支玉香. 遗传性血管性水肿发病机制研究进展[J]. 中国医学科学院学报, 2020(5).

11.Reuters (2017). For millions of Chinese with rare disease, some relief in sight. Online access.

* 关于罗娟提及的杭州罕见病医保新政策新闻：http://zj.people.com.cn/n2/2021/0114/c187103-34527558.html

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