赴美就医 环境差异会阻碍肿瘤易感基因确定

曾有一组数据来自小鼠的乳腺肿瘤模型，早已被证明是研究肿瘤易感性的有用工具。这些模型的价值在于能够控制混淆人群疾病易感性的变量，即遗传变异和环境暴露。赴美就医机构爱诺美康介绍，具体来说，在一般人群中低外显率肿瘤易感基因的分布差异和环境暴露（如致癌物质）的不同水平，都可阻碍研究人员对肿瘤易感基因的确定。

Py MT小鼠是确定调节转移潜能遗传因素的工具，是一种表达多瘤病毒中等T抗原的转基因模型，该抗原的表达受乳腺特异性小鼠乳腺肿瘤病毒启动子[FVB/ N-TGN(MMTV -PyMT)的控制。其已被证明在研究乳腺肿瘤形成中特别有效，因为小鼠在60曰龄左右发展出高侵袭性、高转移性的肿瘤，85% ~95%的小鼠在100日龄时形成明显的肺转移灶。

研究种系基因多态性对转移潜能影响的方法为：用雄性PyMT小鼠与各种不同的自交系实验室品系雌性小鼠繁殖后代，并对F1子代的转移潜能进行定M。专注重大疾病的赴美就医机构爱诺美康介绍，据观察，F1小鼠具有变化范围很大的转移效率，与野生型PyMT小鼠相比，肺转移效率的变化范围可从降至1/10到增加3倍。值得注意的是，所有F1子代在育种中都获得了PyMT转基因。因此，所有动物在相同的基因组位点中整合进了相同数的转基因拷贝，所有肿瘤都由同一致癌事件起始（即PyMT抗原）。

专注重大疾病的赴美就医机构爱诺美康介绍，鉴于这些事实，似乎能够明确在F1子代中观察到的转移潜能差异，是由亲代种系之间的种系变异所引起。因此可得出结论：不同的自交系实验性小鼠可能携带多个调节转移效率的多态性位点。PyMT小鼠定量性状基因位点图谱的绘制，是为了明确单个基因位点对不同品系小鼠转移易感性差异的影响。

简而言之，QTL或易感基因位点就是包含大童多态性基因的连续基因组区域，其中的一个或多个负责调控对某一性状的易感性。确定它们的方法是，通过在既定人群中将可测量的性状（如转移负荷）与多态性遗传标记[如微卫星标记或单核苷酸多态性（SNP)]的等位基因变异进行关联。确认转移相关QTL的基因图谱绘制实验是将PyMT小鼠与不同转移潜能的近交系小鼠杂交，随后进行一系列的回交。初步结果发现,染色体6和19上存在两个转移易感基因位点，随后的研究发现染色体7、9和17上的位点271。

其中，先被详细研究的是位于19号染色体近端命名为Mtesl的基因位点[26]。对跄^丨的分析利用不同近交系之间共享的单倍体，使用了一种称为“多重交叉映射”(multiple cross mapping)的实验方法。由此成功绘制小鼠19号染色体上约10Mbp的中等分辨率Mtesl基因位点图谱。随后从高转移潜能的近交系中识别共同的单倍体组，使这些位点上合理的候选基因数M从大约500个收窄至23个U9。

赴美就医机构爱诺美康介绍，第一个转移易感基因是结合多种实验研究方法被确定的，包括根据分子功能或与已知转移进程相联系的分类，确定已知多态性是否与潜在功能具有相关性的DNA 序列分析，以及遗传相关重复串联序列变异的分离分析。该基因被命名为信号诱导的增殖相关基因1(也称为Spal)，编码的蛋白质含有一个C端的亮氨酸拉链基序和一个N端的与人类RAP1GAP同源的GTP酶激活蛋白（GAP) 结构域。

PyMT诱导的乳腺肿瘤和正常乳腺组织的基因芯片分析，如前所述，易转移的人类原发性乳腺肿瘤表达特征性的基因标签。因此，可以推论在易转移小鼠的PyMT诱导肿瘤中也应该存在类似的基因表达标签。实际情况正是如此，人类乳腺癌原发瘤与不同遗传背景下PyMT诱导的乳腺癌之间具有高度的相关性。

由此产生的一个相关问题是，这些不同转移潜能小鼠的乳腺肿瘤基因表达标签，除了受体细胞突变模式差异的影响，是否也受种系特异性种系多态性的影响。如果种系多态性不仅参与诱发这些基因表达标签，还整体参与到转移进程中，那么应该得出推论：来源于不同转移倾向小鼠的正常、非肿瘤组织应包含乳腺肿瘤中的特征性基因标签。

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