细胞联合培养使得细胞周围活性增强

在MMTV-PyMT乳腺癌模型中，组织蛋白酶B的缺失降低了肿瘤的生长和转移，也揭示了两个微环境之间耐人寻味的相互作用。赴美就医机构爱诺美康介绍，首先，癌细胞上调蛋白酶X/ Z(另一种半胱氨酸蛋白酶）以补偿组织蛋白酶B的缺失，说明蛋白水解作用可互相弥补，显示选择性靶向蛋白酶研究的困难。其次，基质而不是癌细胞中的组织蛋白酶B缺失，仍然可抑制肺转移瘤的形成和生长，提示基质来源蛋白水解活性在肿瘤进展中的重要作用。

进一步的研究证实，基质细胞特别是浸润的免疫细胞和血管内皮细胞，与已证实的半胱氨酸蛋白酶、NE和几个基质金属蛋白酶一起,可促进蛋白酶的表达。局限于质膜上的蛋白酶和分泌的蛋白酶，可以使不同类型的细胞产生蛋白水解级联反应中的不同成分，这将有利于激活和放大级联信号和蛋白裂解。这方面的例子包括肿瘤细胞和成纤维细胞的蛋白酶互惠上调。

赴美就医机构爱诺美康介绍，由于癌细胞与成纤维细胞或巨噬细胞的联合培养，使得细胞周围和细胞内的基质金属蛋白酶、纤维蛋白溶酶和半胱氨酸蛋白酶的活性增强，从而使降解IV型胶原的能力增强。类似上述的共同培养实验，或一些肿瘤及间质的作用，可以很容易被基质细胞的蛋白水解级联相互作用的理解，这将是重识别和调节体内基因实验。

接下来是蛋白水解级联反应中的uPA和tPA。这两种丝氨酸蛋白酶，都可将纤维蛋白溶酶原激活成为纤维蛋白溶酶，其中uPA作用生成的纤维蛋白溶酶参与ECM的降解，因此，其在肿瘤转移中发挥作用。肿瘤侵袭和转移中的尿激酶系统，主要强调如何参与到蛋白水解级联反应。

赴美就医机构爱诺美康介绍，uPA前体活化成为uPA由弹性蛋白酶、组织蛋白酶B 和纤维蛋白溶酶介导，并有可能依赖uPA绑定到UPAR。uPA的主要作用是产生纤维蛋白溶酶，从而导致ECM重构，但它也可以激活组织蛋白原B (procathepsin B)导致另一个反馈回路。uPAR强烈受缺氧诱导，即依赖于缺氧诱导因子（HIF)-la，因此它与缺氧增加肿瘤细胞侵袭性的机制有关。

多项证据显示uPA /uPAR系统在转移中的作用，但这里值得注意的是激活所需的复杂的肿瘤微环境，其中iiPAR-uPA-MMP-2途径的激活，需要胰腺癌细胞和基质细胞的直接作用。uPA和tPA的两个主要抑制剂是PAI-1和PAI-2，又分别称丝氨酸蛋白酶抑制剂E1 和丝氨酸蛋甶酶抑制剂B2。需要注意的是，缺氧上调uPAR及导致增加人侵的同时,通过缺氧也可强烈诱导产生PAT-1。这些结果表明，要想弄清肿瘤细胞在转移过程中的蛋白水解平衡，仍有很长的路要走。

分泌型蛋白酶:如前所述，肿瘤细胞和基质细胞可分泌若干蛋白酶（包括组织蛋白酶B和D)，为的是能够降解ECM成分（如胶原蛋白、层粘连蛋白、纤维蛋白原和弹性蛋白），裂解细胞表面的蛋白质，并释放强效生长因子促进血管生成和肿瘤生长。赴美就医机构爱诺美康介绍，另一个已证实的组织蛋白酶B、L和S 细胞，表面的重要靶点是E-钙黏蛋白（E-Cad)。

小鼠和人类的许多浸润性肿瘤中都已观察到E-Cad的下调。除了突变和转录沉默之外，蛋白水解循环在这个过程中也发挥重要作用。生化实验表明，组织蛋白酶B、L和S 都能够切割E-Cad，同时遗传学实验表明，缺乏组织蛋白酶B、L或S(而不是组织蛋白酶C)的小鼠，无法下调肿瘤细胞的E-Cad表达，导致肿瘤侵袭性减弱。E-Cad的缺失可导致细胞与细胞间黏附的缺失，有利于肿瘤细胞脱离微环境并转移到远处组织。此外，通过组织蛋白酶B裂解纤连蛋白产生的CS-1序列，它可以绑定和激活整合受体tx4pl，并控制细胞黏附。

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爱诺美康翻译部 • 译