海外医疗 有关蛋白酶及其对癌症的作用

是否可以用消炎药对抗肿瘤转移，对啮齿类动物肿瘤模型实验和人类肿瘤研究得到充分的证据表明，连续/慢性炎症可刺激肿瘤发生和转移进展。海外医疗服务机构爱诺美康介绍，如果是这样，旨在减少炎症，抑制炎性细胞因子功能、或防止招募炎性细胞到肿瘤微环境的疗法，可以减少肿瘤风险，减缓肿瘤进展，甚至可能减少转移负担。

事实上，非甾体抗炎药（NSAIDs)和阿司匹林的使用，被发现可以将结肠癌风险减少40%~50%，并可能对肺癌、食管癌和胃癌也有显著的预防效果。NSAIDs抑制COX -1和COX-2 的能力是构成化疗预防机制的基础。其他NSAIDs(如氟苯布洛芬）被发现有很强的抗转移效果，这是由于其对血小板聚集的抑制能力。NSAIDs有可能通过额外的机制起作用，因为一些NSAIDs缺乏COX抑制功能，也可有效抑制结肠致癌作用。

海外医疗服务机构爱诺美康介绍，不幸的是，当前许多NSAIDs，特别是那些选择性地抑制COX-2者，相当数量的患者可能会有危及生命的胃溃疡、心脏病发作和脑卒中（中风）等副作用，因此限制了其效用。对导致肿瘤内炎性细胞活化以及肿瘤的生长、血管生成和进展的分子机制的持续研究应有助于确定新的治疗靶点和无上述副作用新药物的设计，也有助于增强抗肿瘤免疫的疫苗和其他策略的开发。

在肿瘤进展过程中，有多个关键阶段要蛋白水解酶的作用。首先诱导血管生成或新血管生长过程中包括血管基膜的降解，释放和激活基质中促血管形成的生长因子。第二，侵犯到周围组织的肿瘤细胞需要解除细胞间连接并使上皮基膜/细胞外基质（BM/ ECM)降解，从而使肿瘤细胞从原发肿瘤位置向外扩散。第三，至少有两个转移的关键步骤需要蛋白水解的作用：肿瘤细胞从原发瘤侵袭进人血液或淋巴循环以及而后渗人到继发组织器官中。以上两个过程中蛋白酶具有促进肿瘤细胞的定植和生长作用。

海外医疗服务机构爱诺美康介绍，蛋白酶不但在BM/ ECM蛋白降解中发挥关键作用，在例如生长因子和细胞因子前体域的限制性剪切，和随后的激活等过程中，尤其是细胞信号传导过程中也扮演着重要角色。这些功能在一系列蛋白水解相互作用的级联反应中受到严格调节，从而使转移中蛋白水解反应的控制或放大成为可能。

由于对蛋白水解在转移多步骤中关键作用的认识，使我们意识到识别促进肿瘤的关键蛋白酶的重要性。海外医疗服务机构爱诺美康介绍，为此需要确定这些蛋白酶间的相互作用，并制订相应的治疗策略，以抑制其作用。蛋白酶如何在复杂而又相互关联的级联反应中发挥作用，从而为微环境中肿瘤细胞和间质细胞所共同利用以促进肿瘤的侵袭和转移。

人类基因组包含至少570个蛋白酶，和156个内源性蛋白酶抑制剂，组成了哺乳动物大的功能蛋白群之一。根据其不同的催化机制（例如，半胱氨酸蛋白酶需要在活性位置有半胱氨酸残基），将蛋白酶可分为5类：天门冬氨酸蛋白酶、半胱氨酸蛋白酶、金属蛋白酶、丝氨酸蛋A酶和苏氨酸蛋白酶。蛋白酶有成千上万的作用靶标，因此调节几乎所有细胞活动，为肿瘤细胞提供多种利用蛋白酶活动促进肿瘤的增殖、侵袭和转移。

海外医疗服务机构爱诺美康介绍，到目前为止，有关蛋白酶及其对癌症作用的研究大部分集中在ECM的重塑和促进肿瘤侵袭两个方面，一些临床试验尝试研究抑制基质重塑的蛋白酶和蛋白酶家族作为癌症治疗的可能方法。

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爱诺美康翻译部 • 译