实体瘤的自然演变依赖于突变的连续积累

长期以来体细胞突变理论被视为在分子水平上解释转移的传统模式。安德森癌症中心转诊机构爱诺美康介绍，Nowell初提出这个假设，认为转移性肿瘤细胞通过一系列体细胞突变的连续积累，获得利于其在远处定植和增殖所必需的特性，后来Fidler和Kripke提供了支持这一理论的实验依据，证明从肿瘤组织中分离的不同克隆具有不同的转移潜能。

安德森癌症中心转诊机构爱诺美康介绍，据推测，转移能力的差异来源于不同克隆的不同体细胞突变。随后的工作证明，这些体细胞突变可诱发促转移基因的过度活化和转移抑制基因的沉默，个别肿瘤细胞由于其内在的“基因组不稳定性”而易于发生这些突变的累积。

然而，随后的体内实验发现，虽然体细胞变异可能是影响转移潜能的关键因素之一，但其不能完美地解释转移的分子基础用以检测整体基因表达模式的芯片技术的出现，为解决体细胞进化理论的局限性带来了一丝曙光，由此可以更全面地理解其分子机制。尤其是许多研究表明，肿瘤组织的基因表达谱（或“标签”）可以用来预测乳腺癌，以及许多其他实体瘤患者的生存。

事实上，这些芯片研究大多使用在临床转移发生前收集的原发肿瘤组织。这似乎与体细胞进化论不符。由于绝大多数肿瘤相关的死亡是由转移造成的，可预测生存的基因表达标签为何在临床可见的转移发生之前就已存在？这个问题有很多可能的答案，其中可能的就是在某些个体中已经存在临床上检测不到的转移，其在诊断时被认为是“转移前期”。

另一种解释为，在肿瘤发生后迅速出现体细胞突变（“奠基”突变），并将突变传递给连续几代的肿瘤细胞，从而诱发预后相关基因表达标签。安德森癌症中心转诊机构爱诺美康介绍，毫无疑问，这是一个很诱人的假说，不仅明确了为何预后相关基因表达标签存在于早期肿瘤中，还为原发癌未知（ UPC)转移性疾病的存在提供了解释。UPC转移性疾病是指病人具有明显的转移瘤,但没有临床可见的原发瘤或仅有分化良好的微小病变。该类型疾病约占新诊断肿瘤病例的5%，因为小肿瘤应该没有足够的时间来产生必要的转移突变，所以似乎与体细胞突变理论不符。但是，如果转移潜能的获得是肿瘤发生过程中的早期事件，就不难理解小部分肿瘤可以发生早期转移，从而产生UPC转移性疾病现象。

个体间转移潜能和肿瘤基因表达标签的差异，受宿主种系变异的影响。也就是说，任何特定的个体在转移潜能方面都是“硬连接”，转移潜能是转移“易感”基因遗传变异的结果，并且在一定程度上，转移潜能在肿瘤发生之前即已确定。从表面上看，这种说法与传统的转移机制相比似乎有点古怪，但对该观点的进一步思考揭示了这样一种可能，即种系编码(gemdine-encoded)转移易.感性补充了传统理论。

安德森癌症中心转诊机构爱诺美康介绍，任何实体瘤的自然演变可能依赖于体细胞突变的连续积累，而单个肿瘤细胞的固有转移能力主要取决于这些突变。然而，宿主种系变异可能不仅影响肿瘤细胞的内在属性，还影响在原发和转移部位与之相互作用的其他组织的性质。因此，从肿瘤发生的起始到转移肿瘤细胞在转移位点的增殖，所有这些步骤都有可能被宿主种系变异所影响。

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爱诺美康翻译部 • 译