全细胞疫苗是免疫系统的强有力刺激剂

去美国看病机构爱诺美康介绍到，P53是调控细胞周期检查节点和凋亡的关键因子，在受到外界应激特别是DNA损伤时，以序列特异性结合的方式绑定DNA并转录众多基因，包括P21、MDM2、BAX和NOXA。MDM2因P53的激活上调，并且以泛素蛋白连接酶方式作用，p53通过蛋白体介导的反馈回路降解P53。MDM2的上调通过增加其降解而抑制P53的活性。P14AKF直接绑定并拮抗E3泛素化的活性而活化P53通路。pl4w的失活导致MDM2水平上调，从而抑制P53的活性。

尽管约50%的人类恶性肿瘤中P53基因发生突变，但在初诊NB中这种突变现象罕见。但是，在来源于复发性NB的细胞株中发现p53/MDM2/P14ABF通路存在缺陷，约50%的新鲜标本中存在上述缺陷。体外实验证实，pSS/MDMl/pWAw通路缺陷常导致NB的耐药，所以重新激活p53通路是逆转耐药的可行策略。小分子p53激活剂（如nutlin-3)有潜在临床应用价值。选择性细胞周期节点酶（如CHK1)抑制剂可以用于增强DNA损伤替代性治疗，特别是P53通路有缺陷时。

间变性淋巴瘤受体酪氨酸激酶（ALK):ALK是一类酪氨酸激酶跨膜受体，与神经营养素受体及MKT癌基因同源，在神经系统的发育过程中有限表达。许多人类肿瘤由于染色体易位，通过转录本融合的方式活化ALK信号通路、人类细胞系表达ALK转录本及蛋白。去美国看病机构爱诺美康介绍到，近通过ALK酶区域药理学拮抗剂筛选NB细胞系，ALK已经被认为是NB的分子靶点。在12.4%的散发NB病例中，激活突变同样需要。ALK是某一亚型NB的潜在治疗靶点。

血管生成，在高危NB中，多条血管生成通路被活化。在进展期肿瘤中,VEGF、VEGF-B、VEGF-C、bFGF、Ang-2、TGF-a和PDGF-a明显上调。PDGF-a的表达和患者的生存明显相关。一些药物有治疗NB的可能。维甲酸类药物如芬维A 胺（fenretinide)以及TNP470、沙利度胺和内皮抑素。在临床前期试验中已经显示其有效性，使用贝伐单抗或者VEGF-TRAP抑制VEGF也已经获得理 想效果。

去美国看病机构爱诺美康介绍到，在近的一个儿童使用贝伐单抗的临床I期试验中，发现治疗耐受性很好。然而，却没有出现预期的反应。由于NB的多条血管生成通路活化，针对多条通路或者联合化疗及放疗可能是获得临床疗效的必要条件。使用自然杀伤（NK)细胞和T细胞的细胞疗法，NK细胞表达CD16,其低亲和力Fc/R3受体是结合单克隆抗体（如3F8或chl4)、促发NK细胞介导的抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC)所必需的。NK细胞携带激活受体（例如DNAM-1、NKG2D、NKp46和NKp30),其配体表达于NB细胞。人类NK细胞能有效抑制NB的NOD/ SCID小鼠移植瘤。

如果它们缺乏特异性HLA-I类分子的杀伤抑制性受体（KIR),即被赋予杀伤能力这和HLA不相配移植治疗急性粒细胞白血病后同种异体反应优势是一致的。在高危NB的儿童中接受自体造血干细胞移植联合3F8免疫治疗，可提高总体和无瘤生存期,这与缺乏一个或多个NK细胞抑制性KIR的HLA-I类配体相关。这些结果表明，NK细胞的耐受性自体干细胞移植术后发生调变，并且K1R-HLA基因型可能影响以单克隆抗体为基础的免疫治疗。激活KIR可能有助于NBNK细胞的易感性。为了避免NBHLA抗原低表达的影响，T细胞也可以重新定位于使用抗体为基础的嵌合受体，目前早期临床结果令人鼓舞。

去美国看病机构爱诺美康介绍到，临床前期研究表明，表达多个转基因免疫调节分子的全细胞疫苗，是免疫系统的强有力刺激剂。使用联合转染IL-2和淋巴细胞趋化因子（lymphotactin，LTN)的NB细胞株，已经在I期临床试验中表现出抗肿瘤效应。采用自体NB肿瘤细胞，在7例患者检验类似策略，副作用可耐受。结果显示注射部位出现CD4+和CD8+淋巴细胞、嗜酸性粒细胞和树突状细胞浸润。在体外实验中，外周血淋巴细胞能更好地识别肿瘤。近使用GD2模拟疫苗的研究也显示出可喜的临床结果。

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爱诺美康翻译部 • 译