免疫治疗中细胞因子的转化问题

在实践中，只有能够在生理上达到全身性高浓度的细胞因子，如IFN-a或CSFs，才可获得批准进行临床应用，而多数分子在早期临床试验中，却产生了严重的毒性反应，并没有达到作为治疗药物的批准要求。然而，在这些研究中激发研究人员，发展出各种聪明新奇的方法，在发挥药物作用的同时避免全身性毒性反应，如过继免疫治疗和基因治疗等。

在此，以IFNs和IL-2作为典型例子，以论述细胞因子免疫治疗领域中的临床和转化问题。IFN-a是一个多数正常细胞、和肿瘤细胞均表达受体的多效性细胞因子，其在肿瘤治疗中的功能可被视为其抗病毒功能的副产品。它既有直接的抗肿瘤活性，包括抑制细胞增殖和细胞毒作用，以及诱导MHC表达，也有经免疫系统介导的各种功能，包括促进DCs成熟、诱导Fc受体介导ADCC，以及促进巨噬细胞、NK细胞、T细胞和B细胞的活化和分化。

出国看病签证办理详询爱诺美康。早期在毛细胞白血病治疗中已取得成功，因此在几乎所有类型的肿瘤中广泛进行了临床试验。然而，各种恶性血液病中出现的极高反应率，在实体肿瘤中却无法复制，即便IFN-a现在依然经常用于黑色素瘤、肾癌和膀胱 癌的治疗。在靶向治疗时代，IFN-a不是靶向治疗药物，其靶细胞和作用机制具有多样性，在大量实体肿瘤试验证实，IFN-a治疗的反应率非常之低，这反过来阻碍了IFN-a进一步发展。

恶性血液病对IFN-a的治疗敏感性较高，更多地归功于它的抗增殖和分化属性，而不是免疫调节作用。据此，IFN-a更应属于被动免疫而不是主动免疫。即使转移性实体瘤的反应率较低（通常低于25%），但IFN-a治疗依然是很重要的，仍有相当比例的患者将从IFN-a治疗中得到很大的临床获益。

有两类临床相关因素展现其预测价值，包括与疾病进展、患者状态、IFN反应性等相关的临床因素，以及与免疫反应相关的临床因素。前者包括原发肿瘤的受体数量、循环肿瘤细胞计数、患者的身体状态、确诊后的时间、血清乳酸脱氢酶（LDH）、血红蛋白和钙水平。免疫指标包括原发肿瘤浸润性DCs的评估、从循环蛋白水平到基因多态性的细胞因子和趋化因子反应的各种参数，以及伴随的自身免疫激活。

实体瘤IFN-a治疗的重要改进，可能来自可靠预测指标的定义和验证，以及限定IFN-a只给予有反应的病例。IFN-7和TNF-a：推动广泛的IFN-a试验进行的类比 推理，也导致有着类似活性特征细胞因子的临床试验，如IFN-7和TNF-a遗憾的是两者都没有表现出临床作用，无法用于癌症治疗。lFN-7曾在多个临床试验中进行测试，高为DI期临床试验，并没有表现出显著的治疗作用，但有IFN-7产生有害影响的提示，这可能与临床前研究中发现的促转移活性有关。

TNF-a的临床前试验，表现出有希望的抗肿瘤作用，但其人体毒性妨碍全身性临床使用，只能进行局部治疗，如用于 转移性黑色素瘤的孤立肢体灌注。就TNF-a来说，一些实验证据表明，细胞因子可以兼有促肿瘤和抗肿瘤活性。出国看病签证办理详询爱诺美康。20世纪80年代，TNF-a作为药物的希望破灭，反而促进了细胞因子基因治疗的出现，这是一个重要的技术进步。然而，实体瘤细胞闵子治疗的低反应率至今没有得到改善。