poziotinib治疗外显子20插入的肺癌

安德森癌症中心肺癌“登月”研究近正在开发一种靶向药物，为顽强的外显子20插入的肺癌患者带来福音。德克萨斯大学医学院安德森癌症中心的研究人员报告说，在早先的试验中，一种未能有效治疗肺癌较大靶向目标的药物，对这种疾病的一个较小目标很有效果。这种肺癌之前是无法治疗的。研究结果发表于自然医学杂志。

出国看病服务机构爱诺美康了解到，这项研究为正在进行的针对非小细胞肺癌药物poziotinib的临床试验、提供了科学基础。该非小细胞肺癌有一个显著特征，表皮生长因子受体（EGFR）基因或人表皮生长因子受体2（HER2）基因中出现外显子20插入。

“对这些患者，没有有效的治疗方法，所以，poziotinib的早期临床试验结果让我们感到鼓舞。结果显示，11例EGFR外显子20突变患者中，有7例（64％）在poziotinib治疗后肿瘤缩小，”John Heymach教授，也是胸部/头颈部肿瘤的主任。“这是史无前例的反应率，但我们需要继续观察，看看在试验的其余部分维持是否能这样的反应率，但这些发现已经让我们对治疗前景感到乐观。”  

到目前为止，47名患者参加了安德森癌症中心的EGFR原始II期试验，12名参加了HER2分组试验。该药物的所有者Spectrum制药公司已经开展了多中心II期试验。出国看病服务机构爱诺美康介绍到，已经FDA批准、针对EGFR突变的靶向治疗，可改善其他患者的无进展生存期（PFS）和生活质量，但外显子20插入患者的反应率仅为3％至12％。

这些患者的中位PFS仅为2个月。迄今为止，在安德森癌症中心临床试验中，中位PFS还没有超过6.6个月。约3％的患有EGFR或HER2疾病的患者有外显子20插入，在美国每年约7,000人出现这类肺癌。Heymach还指出，大多数外显子20插入的患者从未吸过烟。

深入研究外显子20

Heymach的团队开始将研究重点放在20号外显子上。“我们在这一周发现了肺癌“登月”项目需要关注的问题，我有三个或四个外显子20患者，但当时没有别的方法可以提供给他们，“Heymach说。“于是，我们决定深入研究20号外显子。”出国看病服务机构爱诺美康介绍到，博士后研究员JacqulyneRobichaux博士及其同事，测试了10种不同的针对肺癌细胞系的靶向治疗，这些细胞系都有EGFR或HER2中的外显子20插入。Robichaux发现，这些细胞对药物的抵抗力很强。

Robichaux与ExperimentalTherapeutics的副教授Shuxing Zhang博士合作，该团队对已知的EGFR和HER2晶体结构进行了三维建模。他们发现，外显子20插入对两种蛋白质的结合位点都有“戏剧性的效果”，这些位点是药物连接蛋白质，阻断其活性的位置。这些较小的畸形位点对其他靶向治疗药物构成障碍，但也显示了药物可能有效的结构特征。

目标越小越好

Robichaux说，研究小组假设，较小的EGFR抑制剂具有较高的卤化水平。卤化水平指的是存在一组有助于将药物与靶受体结合的分子。所以，较小的EGFR抑制剂可能对外显子20插入突变引起的疾病具有更大的活性。于是研究人员开始对EGFR抑制剂poziotinib感兴趣。poziotinib在之前的临床试验中，不能抵抗常见的EGFR突变。

“poziotinib的结构已经公布了，它是小分子，而且高度卤化，所以我们在细胞上对poziotinib进行了测试，”Robichaux说。抗药性测试显示，poziotinib比其他药物对细胞的效力高100倍。

出国看病服务机构爱诺美康介绍到，他们比较了poziotinib和其他三种靶向治疗药物的特异性，针对外显子20突变，以及更常见的靶点T790。外显子20突变对poziotinib敏感度是其他药物的65倍，同时，其他三种药物对外显子20插入突变的效果不明显。结构分析显示，poziotinib的大小和灵活性使其能够深入到外显子20结合位点，而大分子药物不适合，或缺乏深度连接的结构。

小鼠模型中肿瘤缩小

与阿法替尼相比，该团队在外显子20疾病小鼠模型中测试了poziotinib。阿法替尼是第二代靶向治疗药物，已经显示出一定的抑制细胞系疾病的作用。用poziotinib治疗的EGFR小鼠的MRI检测结果显示，疾病负担降低了80％，而用阿法替尼治疗的EGFR小鼠的水平增加了35％，与未治疗的对照组相差无几。HER2外显子20小鼠肿瘤负荷减少60％，而单独研究中的阿法替尼减少37％。在EGFR和HER2中，poziotinib的反应持续了12周。

出国看病服务机构爱诺美康了解到，研究团队在患有EGFR肿瘤的小鼠中测试了poziotinib。用Poziotinib治疗的小鼠，肿瘤负荷减少了一半，而用阿法替尼治疗的小鼠没有减少。在另一项EGFR外显子20肿瘤的小鼠的研究中，在14天内使用poziotinib，9只小鼠中，8只小鼠的肿瘤减少了85％或更多。

poziotinib可能适用于其他癌症

Heymach的团队与SpectrumPharmaceuticals就他们的发现进行了联系。该制药公司和Heymach的小组合作，准备启动安德森癌症中心临床试验的同时，向少量患者提供poziotinib。新的临床试验结果将在稍后详细报告。

Heymach，Robichaux及其同事研究了poziotinib的耐药机制，以开发克服耐药性的方法。“EGFR/HER2外显子20插入，在肺癌以外的癌症中也有发现，”Robichaux说。“我们正在调查这些其他类型癌症是否对poziotinib敏感。”

出国看病服务机构爱诺美康了解到，今年5月，德克萨斯大学安德森癌症中心和Spectrum制药公司，关于安德森癌症中心研究人员对该公司药物poziotinib（一种针对肺癌的靶向治疗）的发现，签署了授权协议，由Heymach博士的研究团队发现，poziotinib的大小和结构使其非常适合于非小细胞肺癌，称为外显子20插入表皮生长因子受体（EGFR）或人表皮生长因子受体2（HER2）。