乙肝新药开发，先认识HBV结构，全球药物现状简要描述

前期小番健康已有科普，乙肝病毒作为肝炎病毒中唯一的DNA病毒，其余均为RNA病毒，可以通过免疫无力在人类中建立持续性和慢性感染。虽然，由于预防性乙肝疫苗以及在较小程度上，药品研发使用的抗病毒药物可以降低慢性感染者的病毒载量，导致HBV感染发生率下降，但这些疗法主要指2大类，干扰素和核苷逆转录酶抑制剂也存在不足。

乙肝新药开发，先认识HBV结构，全球药物现状简要描述

直接作用于乙肝病毒复制的抗病毒剂和免疫调节剂。免疫调节剂，指干扰素疗法；核苷逆转录酶抑制剂，可以显著抑制乙肝病毒复制，但需要长期维持治疗的核苷或者核苷（酸）类似物。目前，全球科学家正在积极研究新型化合物，以实现血清乙肝表面抗原消除目标，即功能性治愈。这种血清状态和停药后更高缓解率（无病毒反弹）相关，并且肝硬化和肝细胞癌发生率较低。

乙肝药物研发，从认识乙肝病毒（HBV）开始

HBV病毒是双链DNA病毒，是嗜肝病毒科家族成员。慢性HBV感染是引起肝细胞癌（HCC）的主要原因。乙肝病毒体，也称为Dane粒子，它属于一种直径约为42nm的球形粒子。它由一个二十面体的核衣壳与一个包膜组成，这个包膜由3种HBV表面蛋白和来自宿主细胞的脂质组成。HBV表面蛋白被称为大、中和小S蛋白。

其中，大的S蛋白包含preS1区域，这个区域参与乙肝病毒进入宿主细胞的进入过程。preS1区与宿主蛋白牛磺胆酸钠共转运多肽（NTCP）结合。所以，当用NTCP转染肝细胞衍生细胞系HepG2和Huh-7等细胞时，它们对HBV易感。核衣壳，是由与病毒编码的聚合酶和病毒DNA基因组复合的HBV核心蛋白所组成。在HBV感染期间，HBV包膜首先是和宿主质膜融合，随后核衣壳被释放到宿主细胞质中，并且被递送到核孔。

通过核孔进入到细胞核以后，病毒基因组会被转换成为共价闭合环状DNA，也就是cccDNA分子。这个cccDNA编码4个重叠的开放阅读框，它们产生的蛋白包括大、中、小S蛋白、HBV核心蛋白、聚合酶以及HBx蛋白。以往研究主要发现，HBx蛋白和肝癌发生有关。目前，慢性乙肝已获批的优选抗病毒药物中，抑制HBV聚合酶的核苷（酸）类似物（NAs），如富马酸替诺福韦酯（TDF）和恩替卡韦（ETV）。

这两种都具有对耐药性很高的遗传障碍，抗病毒作用在以往III期临床研究和IIII期临床都经过科学界反复论证。但是，由于乙肝病毒cccDNA中间体的高度稳定性，预示它们无法治愈HBV，主要是因为NAs并没有直接针对cccDNA。当然，在免疫调节剂中的聚乙二醇干扰素α2a（pegIFNα2a），将NAs联合pegIFNα2a可以提高协同作用，如TDF+pegIFNα2a，但以往研究表明，许多受试者不耐受pegIFNα2a。

乙肝新药开发，重在对HBV生命周期的深入了解，这是获取新疗法的关键。尤其是直接根除肝内cccDNA，从而清除持续性HBV感染的新疗法。目前，全球针对这一目标已有一定进展，包括了解乙肝病毒如何进入宿主细胞、针对cccDNA形成和HBV衣壳组装方式。对这些机制的深入了解，可以导致更多不同方向针对HBV新药物。例如，病毒进入抑制剂（代表研究药物Myrcludex B）、乙肝病毒衣壳装配抑制剂、cccDNA抑制剂和增强宿主免疫反应药物等。

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