过去十年，乙肝衣壳抑制剂方向，哪些在研新药进入科学家眼中？

乙肝病毒生命周期多个步骤，是发现药物靶标基础，要想彻底根除HBV感染，可能有必要在HBV生命周期中靶向多个步骤，从而防止或者强烈减少乙肝病毒在感染肝细胞中的复制，并阻断从源头的cccDNA形成。最近十年中，乙肝病毒衣壳装配被药物科学家发现。

过去十年，乙肝衣壳抑制剂方向，哪些在研新药进入科学家眼中？

在对HBV衣壳早期的研究当中，通过电子显微镜和晶体学研究表明，乙肝病毒的核心蛋白组装形成2个大小不同的病毒衣壳，核心蛋白形成二聚体，可以作为组装乙肝病毒衣壳的基础。就在过去的十年里，一些基于上述技术进步可以导致抗病毒化合物被鉴定出来，这些化合物可以调节乙肝病毒核心蛋白，主要是针对HBV衣壳的装配。

相似的DAA药物，对不同类型的病毒性肝炎导致的结果也是不尽相同。比如，目前pegIFNα2a和NAs（TDF、TAF和ETV）都是HBV感染患者的抑制HBV复制药物，但是，它们很少可以实现乙肝表面抗原（HBsAg）清除，所以，科学界才不断开发靶向HBV生命周期更多步骤的化合物进入到临床前和III期临床试验。直接作用抗病毒药物（DAA）是针对丙肝病毒生命周期中的特定步骤药物，单一的DAA已经能够促使HCV实现持续病毒学应答，但DAA对HBV方面，则在HBsAg表现不如人意。

DAA主要靶向乙肝病毒聚合酶，能够引起的HBsAg丢失或清除频率非常低。这也正如开篇小番健康提到的，要想彻底根除HBV感染，在药物发现方向，可能有必要在乙肝病毒生命周期中靶向多个步骤，进而防止或强烈减少HBV在感染肝细胞中复制，并阻断cccDNA形成。到目前为止，已经确定的乙肝病毒生命周期几个步骤主要是，进入受体、多种抑制HBV聚合酶、HBV衣壳装配、cccDNA形成或HBV转录的HBV DAA候选药物；

上述研究药物，都处于药物开发的临床或临床前研究阶段。如，MyrcludexB，它属于一种病毒进入抑制剂，虽然该研究药物可以防止乙肝病毒从受感染的肝细胞中扩散，但是它也有一些缺点，就是必须通过静脉内注射来递送。HBV DAA的一个代表性靶点是HBV衣壳装配抑制剂，基于这种抑制剂可以阻止具有复制能力的乙肝病毒颗粒形成。

HBV衣壳抑制剂，未来药物开发前景几何？

HBV衣壳抑制剂靶点的在研乙肝新药，目前，多数都以片剂形式，因其口服给药便利，在将来HBV药物开发领域，衣壳抑制剂类药物更有可能是联合核苷（酸）类似物（TDF、TAF或ETV）作为产生协同作用的辅助附加方法，即口服补充方案。

全球基于HBV衣壳抑制剂的研究中，已有越来也多数据表明，衣壳抑制剂+NAs可以降低HBV颗粒分泌。简单的讲，也就是两种靶向HBV生命周期不同步骤的药物联合使用，NAs主要靶向的是HBV聚合酶，而衣壳抑制剂主要靶向HBV衣壳装配，它们所产生的协同作用，相比于只使用恩替卡韦或替诺福韦酯等核苷类药物只能靶向HBV生命周期其中一个步骤，两种作用机制截然不同药物联合可以实现HBV更高目标。

当前，目前国内外已有众多药企参与到HBV衣壳抑制剂药物开发。国内的如GLS4（甲磺酸莫非赛定 2b期）、QL-007（2期）、KL060332（1期）、GST-HG141（1b期）、CB-001（IND）等；国外的如ALG-000184（1a/1b期）、GLP-26（临床前）、EDP-514（1期）、ALG-001075（临床前）、ABI-H2158（2期）、JNJ-6379（2期）、JNJ-0440（1期）、RG7049389（RG7907）（2期）、AB-836（1a/1b期）、新增VNRX-9945（临床前）等（上述研究药物未上市，正处于临床前或临床研究阶段评估其安全性和有效性）。已淘汰研究药物有Enanta公司的EP-027367、Arbutus公司的AB-506和AB-423。

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