曹炬教授：脓毒症生物标志物研究前沿

脓毒症是宿主抗感染免疫失调所引起危及生命的多器官功能障碍，是世界范围内感染致死的重要病因，准确有效的脓毒症生物标志物对患者治疗及预后意义重大。今天，检验君为大家分享的是重庆医科大学附属第一医院检验科曹炬教授课题组关于脓毒症生物标志物的最新研究报道。

巨噬细胞凋亡抑制蛋白AIM/CD5L在监测脓毒症预后中的价值

对脓毒症患者而言，入院时快速而准确的判别意义重大，但目前缺乏有效的临床及实验室相关指标，因此，迫切需要新的生物标志物来有效监测脓毒症患者的病情，实现脓毒症患者的精准诊疗。

日前，重庆医科大学附属第一医院检验科曹炬教授课题组的一项研究表明，脓毒症可导致血清AIM水平稳定而持续升高，且AIM较其他参数更能预测脓毒症患者28天病死率。该研究发表在《CHEST》。

该研究分别纳入了150例推导队列（Derivation cohort）和60例验证队列（Validation cohort）的成人脓毒症患者，结合患者临床资料，监测了AIM在脓毒症患者中的表达情况，并探索了AIM在评估脓毒症患者预后中的价值。

结果表明，在成人验证队列中，相比于健康体检者和非脓毒症患者，AIM在脓毒症患者中的表达显著升高，并与反映疾病严重程度的SOFA评分呈正相关（r=0.5912,p

通过ROC曲线分析比较AIM在预测脓毒症患者28天病死率中的价值，结果显示，相比于PCT、CRP、 IL-27、IL-10及SOFA等临床和实验室指标，AIM的曲线下面积（0.86），敏感性（88.57%），特异性（68.70%），尤登指数（57.27%），阳性预测值（46.31%）及阴性预测值（95.22%）均最高。

进一步通过Kaplan-Meier生存曲线分析发现，患者入院当天AIM浓度越高（>543.66ng/mL），其28天死亡率越高。同时，在成人验证队列中也得到了一致的研究结果。

研究人员表示，该研究为显示AIM可作为评估脓毒症患者死亡的一种潜在风险因子，为脓毒症患者病情的免疫监测提供了一种新型生物标志物。

文章链接：

https://journal.chestnet.org/article/S0012-3692(19)31126-2/fulltext

IL-26在脓毒症中的作用

IL-26是IL-10细胞因子家族的成员，越来越多的证据表明IL-26在宿主防御中发挥促炎作用，同时也可能是慢性炎症的致病因子。然而，IL-26在急性炎症反应方面的研究，如脓毒症，仍然是一片空白。

日前，重庆医科大学附属第一医院检验科曹炬教授课题组的一项研究表明，脓毒症患者体内IL-26水平升高可能与疾病严重程度和病死率有关。该研究发表在《Critical Care》。

该研究从ICU收集到52例脓毒症患者、18例非脓毒症ICU患者和30名健康体检者血清标本，通过ELISA检测IL-26的表达水平。同时，对其临床数据进行整理，通过ROC曲线和相关性分析评定IL-26的临床诊断及预后监测价值。

通过盲肠结扎穿刺术（CLP）建立小鼠脓毒症模型，腹腔注射人IL-26重组蛋白，通过生存率实验、细菌载量测定、器官组织病理学评分以及肝肾功生化指标的检测探究IL-26在脓毒症中发挥的作用。通过炎症因子和炎症细胞募集数量和类型的检测，体外细胞吞噬杀伤功能的验证，进一步阐明IL-26在脓毒症免疫病理过程中的机制。

结果发现，脓毒症患者血清IL-26表达水平较ICU患者对照和健康体检对照显著升高，且IL-26血清水平与脓毒症严重程度明显相关，死亡脓毒症患者体内IL-26表达量明显高于幸存者。ROC曲线下面积显示，IL-26诊断脓毒症及预测28天病死率均有较高价值，在CLP诱导的脓毒症动物模型中，人IL-26重组蛋白处理后小鼠病死率显著增加。

虽然小鼠细菌载量降低，但器官组织病理学评分及肝肾功等生化指标均提示IL-26在脓毒症中发挥免疫损害作用。同时，人IL-26重组蛋白处理组血和腹腔灌洗液中细胞因子IL-1β、IL-4、IL-6、IL-10、IL-17A、TNF-a显著升高，趋化因子CXCL-1和CCL-2也明显升高。腹腔灌洗液中细胞总数显著增高，而中性粒细胞增加最为明显，且人IL-26显著增强其对细菌的吞噬杀伤能力。

研究人员表示，虽然IL-26抑制了脓毒症感染期间细菌的生长，但是过度的炎症反应加重了组织器官的损伤，增加了小鼠的病死率，在脓毒症中发挥损害作用。

IL-17D加重脓毒症机制研究

IL-17D已被证实可抑制病毒感染和癌症进程，但在脓毒症中发挥的潜在作用目前尚不清楚。

日前，重庆医科大学附属第一医院检验科曹炬教授课题组的一项研究表明，IL-17D通过下调巨噬细胞核因子-κB信号通路的激活，损伤巨噬细胞的细菌吞噬作用，从而会加重脓毒症。该研究发表在《Critical Care Medicine》。

该研究检测并分析了ICU脓毒症患者、患者对照组以及健康者血清IL-17D浓度。应用抗IL-17D抗体和重组IL-17D蛋白，在小鼠盲肠结扎和穿刺诱导的多菌性败血症模型中评估IL-17D对脓毒症相关生存、细菌负荷和器官损伤的作用。此外，还利用体外细胞模型研究IL-17D对巨噬细胞吞噬细菌的影响。

结果发现，在ICU入院当天，脓毒症患者IL-17D浓度显著高于患病对照组和健康者。从ICU入院到第3天，脓毒症患者的IL-17D水平显著升高，并与脓毒症相关的连续器官衰竭评估分数和第0天记录的菌血症相关。此外，在ICU入院的第0天和第1天，与脓毒症患者的幸存病例相比，脓毒症死亡病例检测到更高的IL-17D水平。

在脓毒症的动物模型中，研究人员发现用抗IL-17D抗体治疗可保护小鼠免受盲肠结扎和穿刺诱导的严重脓毒症，这与提高细菌清除率和器官损伤有关。相反，应用重组IL-17D蛋白会加重盲肠结扎和穿刺诱导的非重症脓毒症。此外，研究人员还发现IL-17D破坏了巨噬细胞对细菌的吞噬作用，与其下调巨噬细胞核因子-κB信号通路的激活有关。

该研究表明，IL-17D或可加重在脓毒症患者病情，同时也表明IL-17D可能是脓毒症治疗的新靶点。

文章链接：

https://journals.lww.com/ccmjournal/Abstract/2020/01000/Interleukin_17D_Aggravates_Sepsis_by_Inhibiting.30.aspx

OSM是脓毒症预后生物标志物和炎症介质

肿瘤抑制素M（OSM）是白细胞介素-6家族的多效性细胞因子，主要由T细胞、单核巨噬细胞、树突状细胞和中性粒细胞分泌。有研究表明OSM与多种炎症疾病的调节有关，但在脓毒症中是否发挥作用目前尚不清楚。

日前，重庆医科大学附属第一医院检验科曹炬教授课题组的一项研究发现，脓毒症患者中OSM分泌增加，并表示OSM可能是脓毒症潜在的预后生物标志物和治疗靶点。该研究发表在《The Journal of Infectious Diseases》。

该研究对ICU患者入院当天血清OSM水平进行测定和分析，同时还探究了OSM对盲肠结扎穿孔（CLP）引起的多菌脓毒症的影响。

结果发现，与ICU患者对照组和健康志愿者相比，在ICU入院当天，脓毒症患者的血清OSM水平显著升高，这与脓毒症的严重程度有关，包括序贯（脓毒症相关）器官衰竭评估评分、降钙素原水平和白细胞数等参数。ICU入院时血清OSM水平高与脓毒症患者28天病死率相关。

在CLP诱导的多菌败血症中，抗OSM抗体减少了组织炎症和损伤，从而提高了患者存活率，而局部和全身的细菌传播几乎是恒定的。此外，在脓毒症小鼠中补充重组OSM蛋白可增加CLP后的组织损伤，增加炎症反应，提高病死率，但不影响细菌在脓毒症小鼠中的传播。

该研究结果表明，OSM可能是一种新的生物标志物，用于鉴别具有较高病死率的脓毒症，同时也可能是脓毒症潜在的预后生物标志物和治疗靶点。

文章链接：

https://academic.oup.com/jid/article-abstract/221/12/1989/5701462?redirectedFrom=fulltext

IL-37可作为脓毒症患者死亡风险生物标志物

IL-37具有独特的双重抑炎机制，既能入核调控基因转录，又可通过结合细胞表面受体传导抑炎信号，但在脓毒症中的作用仍然未知。

近日，重庆医科大学附属第一医院检验科曹炬教授课题组的一项研究表明，血清IL-37是一种新型的生物标志物，可预测脓毒症患者的28天病死率。该研究发表在《Journal of Infection》。

该研究对114例成人脓毒症患者、56例非脓毒症ICU患者和56例健康志愿者入院当天血清IL-37水平进行测定和分析，并对其28天生存状况和序贯器官衰竭估计评分（SOFA评分）进行比较。此外，在ICU入院28天生存时，用IL-37、IL-6和SOFA的受试者操作特征曲线下面积（AUC）来评价IL-37预测脓毒症病死率的能力。

结果发现，脓毒症患者入院时血清IL-37水平升高，明显高于非脓毒症ICU患者和健康对照组。死亡的脓毒症患者血清IL-37浓度明显高于存活患者。在ICU入院当天脓毒症患者中，IL-37与28天死亡率相关的AUC为0.67，SOFA为0.75，IL-6为0.62，其中，脓毒症患者入住ICU当天的IL-37水平和SOFA评分是28天死亡率的独立预测因子。

高浓度IL-37（≥107.05 pg/mL）脓毒症患者的病死率是低浓度脓毒症患者的4.6倍。脓毒症患者IL-37联合SOFA估计的28天死亡率AUC从0.67增加到0.80。此外，血清IL-37高浓度的脓毒症患者生存率低于血清浓度低（

该研究表明，IL-37浓度对预测脓毒症患者28天病死率有非常大的价值，提示IL-37可能是脓毒症新的生物标志物，可作为指导脓毒症患者早期临床决策的依据。

文章链接：

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33545167/https://www.journalofinfection.com/article/S0163-4453(21)00042-6/fulltext

从肠道菌群角度发现侵袭性念珠菌病的治疗新思路

侵袭性念珠菌病是由多种念珠菌引起的一组感染综合征的统称，会引起多种不良负担。肠道菌群目前被视为人体最大的虚拟免疫代谢器官。侵袭性念珠菌病与肠道菌群之间是否有所关联？

日前，重庆医科大学附属第一医院检验科曹炬教授课题组的一项研究表明，肠道菌群可通过调控Th17免疫反应在侵袭性念珠菌病中发挥保护作用，且宿主对侵袭性念珠菌感染抵抗能力下降与肠道菌群被破坏密切相关。该研究发表在《Critical Care》。

该研究采用肠道菌群清除小鼠模型（ABX小鼠），再通过白色念珠菌尾静脉注射小鼠，构建侵袭性念珠菌感染状态，监测菌群清除小鼠与正常小鼠在侵袭性念珠菌感染后的不同反应。

结果显示缺失肠道菌群的小鼠在侵袭性念珠菌感染后，生存能力下降，组织真菌负荷增高且组织损伤严重，Th17与Th1型细胞反应显著降低。对菌群清除小鼠进行细胞因子蛋白治疗实验，发现IL-17A治疗后小鼠感染程度及生存能力均改善，表明肠道菌群主要通过Th17型细胞反应及IL-17A在侵袭性念珠菌病中发挥保护作用。

随后，研究人员将粪菌移植应用于菌群清除小鼠，结果显示恢复其肠道菌群后小鼠感染程度及生存能力均改善，其血清中IL-17A及IFN-γ水平也显著增高。此外，该研究还对菌群清除前后小鼠的肠道菌群进行测序以表征其肠道菌群结构和组成。

总之，该研究表明肠道菌群可以提高宿主抵抗侵袭性念珠菌感染的能力，并通过调控宿主的免疫反应发挥抗真菌免疫作用，肠道菌群的微生物结构及组成变化与宿主抗真菌免疫机制有关。因此，从肠道菌群角度发现侵袭性念珠菌病的治疗策略值得进一步探索。

文章链接：

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32460890/https://ccforum.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13054-020-02977-5

专家简介

曹炬，临床检验诊断学研究员，二级教授，博导，重庆医学大学附属第一医院医学检验科副主任，中组部国家万人计划科技创新领军人才，科技部中青年科技创新领军人才，国家优秀青年基金获得者，重庆市高层次人才特支计划青年拔尖人才，重庆市杰出青年基金获得者，重庆市抗击新冠肺炎疫情先进个人。

现任中华医学会微生物与免疫学分会青年委员，中国医师协会检验医师分会青年委员会委员，中国生物物理学会临床分子诊断分会委员，重庆市医院协会临床检验专业委员会主任委员，重庆市医学会检验专业委员会副主任委员，国家自然科学基金委员会会议评审专家，英文学术期刊《Clin Respir J》编委，《Lancet Respir Med》等国际著名期刊学术审稿人。

临床擅长感染性疾病和器官损伤的实验诊断工作，长期从事呼吸危重症相关感染的生物标志物与干预新策略研究，先后主持5项国家自然科学基金，获授权国家发明专利7项，以通讯或第一作者在《Am J Respir Crit Care Med》、《EMBO Mol Med》、《Chest》、《Eur Respir J》和《Thorax》等期刊发表SCI论文30余篇，引用1000余次，获重庆市自然科学二等奖1项。

第97期前沿报道到此结束

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