乙肝衣壳组装调节剂进展，2种命中小分子，被美国科学家发现

乙肝病毒衣壳组装调节剂（CpAM），在临床前和临床研究中均显示出作为有效抗乙肝新靶点新机制药物希望。美国明尼苏达大学药学院药物设计中心等研究人员介绍，运用结构和基于药效学方法，发现新的命中小分子化合物分别为ZW-1841和ZW-1847。

乙肝衣壳组装调节剂进展，2种命中小分子，被美国科学家发现

我们报告了通过针对小分子蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）库，基于机构的虚拟筛选以及药效团引导的化合物设计和合成工作，识别命中了新型衣壳组装调节剂。首先在热位移测定（TSA）中评估固化的化合物，然后在抗病毒测定中，进一步评估TSA命中率。这些工作导致发现了2个结构独特的支架ZW-1841和ZW-1847，它们都是新型HBV CpAM命中物，均以单位数 M的浓度抑制HBV，而在100 M时无细胞毒性。

在ADME测试分析中，2种化合物的检测结果，均显示出非凡的血浆和微粒体稳定性。分子建模表明，这些命中分子以与已知CpAM完全一致的模式结合到Cp二聚体界面上。研究人员认为，虽然使用2种截然不同的方法对筛选组合物（106种化合物）进行了分析，但2组均鉴定出了具有显著抗病毒活性化合物：药效基团引导合成的ZW-1840，ZW-1841，ZW-1845和ZW-1847；虚拟筛选中的ZW-1888和ZW-1929。

图来自本研究（A）ZW-1841，（B）ZW-1847和（C）ZW-1888以及（D）ZW-935和ZW-1847最佳结合姿势的预测最佳结合方式

总体而言，基于药效团方法以两位数的 M浓度产生了两个具有抗病毒效力的命中值：ZW-1841（EC50 = 6.6 M）和ZW-1847（EC50 = 3.7 M），而来自虚拟筛选的最有效命中方法是ZW-1888可抑制HBV，EC50为17.2 M。在细胞毒性试验中，ZW-1888具有中等细胞毒性（CC50 = 47 M），而ZW-1841和ZW-1847，在最高为100 M的浓度下均无毒。

这些结果清楚地将ZW-1841和ZW-1847，定义为我们的最佳选择化合物，并促使我们评估了它们的主要ADME性能。这2种化合物均显示出优异的血浆与微粒体稳定性，其特性与良好的生物利用度较好地契合。但是，我们观察到这2种命中小分子化合物的水溶性都需要改善。这将是未来通过模拟合成进行命中，优化工作的主要方向之一。

为更好地了解所观察到的效力，我们还分析了3种活性化合物结合模式。使用了从虚拟筛选或药效团指导的设计中，获得的最佳输出结构，并使用PyMOL可视化软件对其进行了分析。最佳输出结构是根据各个输出结构对接得分，以及可能的不良相互作用（例如配体和蛋白质之间的空间冲突）确定的。首先研究了ZW-1841，ZW-1847和ZW-1888的单个结合模式，它们由苯并咪唑并嘧啶，吡唑并吡啶酮和2H-苯并恶嗪-3（4H）-一个核心结构以及一个苯甲酰胺部分组成。

分子模型预测，EC50

相较之下，ZW-1847的吡唑并吡啶酮核心位于占据疏水子口袋的位置，并接近F23和Y118。T128的保守氢键由苯甲酰胺NH形成。ZW-1847和其他2个命中峰相比，具有更好活性，可能是因为吡啶酮核心的N（5）�CH与Y118的氧原子之间存在额外的H键相互作用。Cp二聚体-二聚体界面处的芳族残基Y132，F23，Y118和F122对于二十面体衣壳组装至关重要。已证明选择性靶向这些残基（尤其是Y118）可成功开发出可破坏HBV衣壳装配的选择性抑制剂。

综上所述，美国明尼苏达大学药学院药物设计中心、美国埃默里大学医学院儿科生化药理学实验室、美国亚特兰大儿童医疗保健中心研究人员为鉴定新颖乙肝病毒衣壳组装调节剂命中小分子，针对商业小分子PPI库进行了基于结构的虚拟筛选，并采用药效基团引导的几种新型化学型的合成。最后，尽管通过这2种方法都鉴定出了活性化合物，但药效团方法产生了2种新型的HBV CpAMs支架。

这些化合物的预测结合方式与已知CpAM的结合方式非常吻合。在测量主要ADME特性测定中，这2个命中小分子，都显示出了优异的血浆和微粒体稳定性。研究结论已发表在科学杂志《Viruses》上。

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