前列腺癌出现耐药，美国5大前沿解决方案

去势抵抗性前列腺癌（CRPC）应同时具备以下2个条件：①血清睾酮达到去势水平(＜1.7 nmol／L)；②生化进展：间隔1周或以上，连续3次测量前列腺特异抗原（PSA）上升，连续2次较更低值升高50％以上，且PSA＞2μg/L；或影像学进展：骨扫描发现2个或2个以上的新病灶或符合实体瘤反应评价标准的软组织病灶增大。转移性去势抵抗性前列腺癌历来是治疗的难点，下面简述了美国的五大新兴疗法。

双免疫治疗

前列腺癌对检查点抑制剂具有很高的抵抗力，因为它在免疫学上是冷的，几乎没有肿瘤浸润的T细胞，增加T细胞浸润然后阻断抑制途径的联合方法可能是治疗这些患者的有用策略。

根据初步分析的结果，转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC），与化疗相比，nivolumab（Opdivo）和ipilimumab（Yervoy）队列的组合对未经化疗的患者显示出改善的反应，未接受化疗的患者的总缓解率（ORR）为25％，接受化疗的患者为10％；此外，与ORR共同作为主要终点的影像学无进展生存期中位数分别为5.5个月和3.8个月。

Onvansertib

Onvansertib是一种首创的第三代口服和高选择性丝氨酸/苏氨酸polo样激酶1（PLK 1）抑制剂，PLK酶在多种癌症中过量表达，包括白血病，淋巴瘤和多种实体瘤。

2期临床试验（NCT03414034）显示，Onvansertib（PCM-075）加阿比特龙酯（Zytiga）和泼尼松的组合对转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者具有疾病控制，该患者之前对阿比特龙具有耐药性。

数据显示，可评估患者中有31％的（n = 8/26）通过Onvansertib组合实现了疾病控制（12周无PSA进展）。此外，在治疗12周后，54％（n = 14/26）达到稳定的疾病（SD），其中31％的患者的持久性SD超过7个月。

此外，在8名具有雄激素受体改变与阿比特龙耐药的参与者中，有3例患者在使用onvansertib组合时在12周时实现了疾病控制，4例在12周时出现了SD，3例报告了可持续的SD。

VERU-111

VERU-111是一种口服的微管蛋白抑制剂。根据一项1b / 2期研究的结果，VERU-111已证明对雄性激素受体（AR）治疗失败的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）具有早期抗肿瘤活性和耐受性（NCT03752099）。

该临床试验的剂量递增阶段1b部分招募了39名患有mCRPC的男性，中位年龄为74岁（范围61-92），患者的Gleason评分中位数为8（范围5-10）。并且骨转移性疾病（55％）。先前的治疗包括79％的醋酸阿比特龙（Zytiga），64％的enzalutamide，44％的阿比特龙和enzalutamide和23％的紫杉烷类化疗。

在1期研究中，VERU-111耐受良好。并且已经显示出抗肿瘤活性的初步证据，包括PSA减少，客观反应和一些持久反应。

BXCL701联合Pembrolizumab

BXCL701是DPP8和DPP9的口服小分子抑制剂，旨在引发炎症小体介导的细胞凋亡。尽管免疫疗法已证明可以靶向PD-1，例如pembrolizumab，但许多转移去势抵抗性前列腺癌患者均对这些疗法有抵抗力，而免疫疗法单药应答率约为6％。添加BXCL701会改变肿瘤微环境，从而将免疫“冷”的肿瘤环境转变为“热”环境，这将有助于克服对免疫疗法的抵抗力。

根据1b / 2期研究结果，BXCL701联合pembrolizumab（Keytruda）治疗转移性去势抵抗性前列腺癌。在所有人群中，与派姆单抗联合使用后，IL-18水平通常都会升高，并且0.6 mg QD组合显示出更高的IL-18水平（45倍）。

中期疗效结果表明，在0.4 mg QD组中有2例患者病情稳定，在0.6 mg QD组中有1例患者病情稳定，在分剂量组中有1例效果更好。在0.4 mg QD队列中的其余1例患者有不完全缓解/部分缓解。

CAR T细胞疗法

根据第27届前列腺癌基金会（PCF）会议上宾夕法尼亚大学医院发表的1期临床试验的结果，CART-PSMA-TGFβRd作为过继嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法，与淋巴结清扫（LD）化疗联合使用，用于治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者是安全可行的。

总共有10名患者被注入CAR T细胞。参加研究的患者的中位年龄为70.5岁（范围为50-77）。研究中患者的血清PSA的中位数为26.0 ng / mL（四分位数范围，13.4-132.3）。常见的转移部位是淋巴瘤，在60％的患者中可见，其次是骨骼50％，膀胱20％。在入组患者中，60％曾接受切除术，80％曾接受骨盆放疗，100％曾接受过雄激素受体信号抑制剂治疗，40％曾接受多西他赛治疗。

结果显示，通过PSA测量初步的抗肿瘤反应。使用CAR T细胞治疗时，PSA中位数下降33.2％（范围11.6％-98.3％）。值得注意的是，有1名患者的PSA≤0.1 ng / mL。