《自然-医学》背靠背研究：肠道菌群对免疫疗法还有这种关键作用！

��药明康德内容团队编辑

免疫疗法的问世，彻底改变了很多癌症的治疗格局。像晚期黑色素瘤等极具侵袭性的恶性肿瘤，原本是无药可治的绝症，现在可以得到长期控制，很多患者的生命得以大大延长。

然而令人遗憾的是，并非所有患者都能从免疫疗法中获益。同样以黑色素瘤为例，目前不到半数的患者对免疫检查点抑制剂有积极反应，对于剩下的患者而言，免疫疗法的作用则十分有限，有些患者甚至压根儿没有反应。

图片来源：123RF

越来越多的证据指出，患者对癌症免疫疗法的反应可能与一个重要因素有关：因人而异的肠道菌群。

每个人的肠道中都生活着数量超过10万亿的细菌、病毒、真菌等微生物，这些菌群的组成既受到宿主遗传因素的影响，也可以通过饮食、益生菌、抗生素或粪便移植来改变。同时，肠道微生物组是免疫系统的调节剂，肠道菌群发生变化时，也会影响人体免疫系统的作用。

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日前，《自然-医学》杂志同时上线两篇论文，指出了黑色素瘤患者对癌症免疫疗法反应与肠道微生物组之间有复杂的相互作用，对于未来制定更好的免疫疗法策略可能有重要的指导意义。

第一项研究指出，对于接受免疫疗法的黑色素瘤患者来说，“有害”的肠道细菌可能比有益的细菌具有更大影响。

研究人员分析了患者治疗前的肠道微生物群组成与接受抗PD-1抑制剂治疗后的临床结局，通过计算机建模技术确定哪些细菌与更好的治疗反应或更差的治疗反应相关。

生物信息学分析表明，在治疗开始约一年后，肠道微生物群成为治疗反应的主导因素，并且阻碍治疗的微生物发挥的作用似乎大过增强治疗的微生物。

他们发现，与有利反应相关的细菌仅限于放线菌门（Actinobacteria）和厚壁菌门（Firmicutes）毛螺菌科、瘤胃菌科的物种；而革兰氏阴性菌与炎症宿主肠道基因特征、血液中性粒细胞与淋巴细胞的比例增加以及不良结果有关。

另一项研究中，一支国际研究团队从英国、荷兰和西班牙五个队列中招募了数百名晚期黑色素瘤患者，通过大规模宏基因组学分析，确定患者肠道菌群特征与免疫疗法反应的关联。

研究人员检查了患者在接受免疫检查点抑制剂治疗之前的粪便样本，对他们的肠道微生物组进行测序。随后，通过机器学习分析了患者肠道微生物组与他们对免疫疗法的总体反应率（ORRs）、无进展生存期（PFS）之间的联系。

研究结果表明，人类肠道微生物组在免疫疗法反应中的作用似乎比过去以为的更为复杂。因为他们观察到不同队列涉及到了不同的细菌物种。尽管鉴定出有三种细菌（Bifidobacterium pseudocatenulatum,Roseburia spp.以及Akkermansia muciniphila）的存在看起来与更积极的免疫反应有关，但没有一个微生物物种可以作为生物标志物在所有队列中完全一致。

分析结果还显示，肠道菌群本身受到患者体质，药物使用（例如抑制胃酸分泌的质子泵抑制剂、抗生素）和饮食模式（如植物性饮食、地中海饮食）等因素的强烈影响，这些因素也影响了肠道菌群与临床免疫反应之间的关联。

“在亚组之间，基于健康肠道菌群的患者，生存率几乎翻了一倍。”研究负责人之一、伦敦国王学院的Tim Spector教授说，“这项研究强调了对于接受免疫疗法的患者来说，良好的饮食和肠道健康对生存机会有潜在的影响。”

尽管这已经是同类研究中目前规模最大的一项，研究人员指出由于肠道微生物组因人而异的特性，有必要进行更大规模的研究，来找出肠道微生物的哪些特征更有可能直接影响免疫疗法的积极反应，从而制定新的个体化疗法。

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