转移性膀胱癌：化疗、免疫治疗怎么选择？

检查点抑制剂的出现改变了转移性膀胱癌（mBC）患者的二线治疗。但是，关于在一线治疗中免疫疗法的实用性的问题仍未得到解答，目前仍将化疗作为一线治疗的标准选择。

尽管FDA批准在PD-L1阳性，不适用顺铂的mBC患者一线治疗中使用atezolizumab和pembrolizumab，但正在进行的试验正在评估免疫疗法的组合以及抗体偶联药物（ADC）。此外，免疫疗法已被纳入肌肉浸润性膀胱癌（MIBC）和非MIBC。而且，可以与放化疗结合用于患有肌肉浸润性疾病的患者。

转移性膀胱癌的一线、二线治疗

在一线治疗中，顺铂已显示出较高的生存率，并具有一定的疗效。然而，由于合并症，多达三分之二的mBC患者不适合使用顺铂，并且无法获得益处，而且预后通常较差。自2016年以来，已有5种PD-1/PD-L1抑制剂被FDA批准用于mBC患者的二线治疗，与单药二线化疗相比显示出更好的反应。依据2期IMvigor210试验和1期2 KEYNOTE-052试验的研究结果，FDA分别于2017年4月和2017年5月批准了atezolizumab和pembrolizumab用于不适合顺铂治疗的患者一线治疗。Atezolizumab的客观缓解率（ORR）为24％，Pembrolizumab的为28.6％。

然而，根据正在进行的3期IMvigor130的研究结果，FDA在2018年5月发布了关于未接受过既往治疗且PD-L1表达水平较低的mBC患者中单药atezolizumab或pembrolizumab生存期降低的安全警告。因此，对晚期膀胱癌患者，不适合顺铂的，应检测PD-L1表达。现在，关于免疫治疗在一线治疗中是否继续使用一直存在争议。

转移性膀胱癌的组合疗法

在IMvigor130试验中，接受阿特珠单抗联合化疗的意向性治疗人群的无进展生存期（PFS）为8.2个月，而接受化疗的患者为6.3个月，达到该研究的主要终点。但是，对总生存期（OS）的亚组分析显示，与化疗相比，单药Atezolizumab在第1年内对于PD-L1阴性疾病患者的死亡风险增加，这导致FDA标签变更。KEYNOTE-361试验产生了相似的发现，尽管PFS结果未达到统计学意义。

3期JAVELIN Bladder 100试验的结果表明，在无法切除的局部晚期患者或mBC患者中，化疗后获得完全或部分缓解或稳定疾病的患者，使用avelumab（Bavencio）维持治疗与支持治疗（BSC）相比，死亡风险降低31％。在PD-L1阳性人群中，死亡风险降低了44％。值得注意的是，接受avelumab加BSC的患者中有6.3％的患者、仅接受BSC的患者中有43.7％的患者中止了维持治疗，并接受了PD-1/PD-L1抑制剂作为后续治疗。2020年6月，FDA批准avelumab用于含铂化疗尚未进展的局部晚期或mBC患者的一线维持治疗。

其他正在进行的试验正在继续解析免疫疗法的作用，特别是通过评估转移性膀胱癌中的CTLA-4抑制剂。但是，DANUBE的3期临床试验仅评估了单独durvalumab与 tremelimumab或化疗联合的疗效，但未达到这两个主要终点指标。目前认为，不论PD-L1的状态如何，高负荷，有症状的晚期膀胱癌都必须用化疗。低负荷，无症状的患者可以通过免疫疗法有效治疗，无论PD-L1的状态如何。

转移膀胱癌中的新型选择

抗体偶联药物，例如enfortumab vedotin-ejfv和sacituzumab govitecan-hziy，可能重塑mBC患者的三线治疗方案。2019年12月，FDA批准enfortumab vedotin用于先前经PD-1/PD-L1治疗和含铂化学疗法后获得进展的局部晚期或mBC的患者。EV-201试验的长期随访（该结果作为批准的依据）显示，在该患者人群中，使用enfortumab vedotin治疗12个月时OS率为50.4％，18个月时OS率为34.2％。此外，正在进行的2期EV-103试验正在用ADC和检查点抑制剂（如enfortumab vedotin和pembrolizumab）结合使用，以潜在地为晚期疾病患者引入无化疗方案。

肌肉侵袭性/非肌肉侵袭性膀胱癌的免疫治疗方法

传统上，肌肉浸润性膀胱癌（MIBC）患者需行根治性膀胱切除术。然而，很大一部分患者在手术后复发。值得注意的是，在新辅助治疗中，单药免疫疗法已证明其病理完全缓解（CR）率在30％-40％。在正在进行的KEYNOTE-992和SWOG 1806试验中，正在对该患者人群进行三联化学放疗和免疫治疗的评估，这可能为希望避免行根治性膀胱切除术的患者提供了潜在的选择。

正在进行中的KEYNOTE-057试验的初步发现表明，对高风险非MIBC患者（对卡介苗无反应）、不愿意或不适合进行膀胱切除术的，用pembrolizumab单药治疗，早期疗效和完全缓解率令人满意。