三阴性乳腺癌：化疗前给予Trilaciclib可增强效果

2020年美国圣安东尼奥乳腺癌研讨会上，根据一项随机化的2期临床试验的结果（NCT02978716），在吉西他滨和卡铂化疗之前加入CDK4/6抑制剂trilaciclib可显著改善先前治疗过的转移性三阴性乳腺癌（mTNBC）患者的总体生存（OS）。在亚组分析中维持了OS获益，而与CDK4/6依赖性，免疫特征和PD-L1表达状态无关。

亚组分析表明，不论CDK4/6依赖性和PD-L1表达如何，在吉西他滨和卡铂化疗之前给予trilaciclib均可增强抗肿瘤效果，并且似乎可以保持和增强免疫系统功能，这些数据支持进一步研究在化疗前接受trilaciclib治疗的TNBC患者抗肿瘤免疫力增强与生存改善之间的关系。

这项随机，开放标签，多中心研究招募了mTNBC的患者，这些患者先前曾接受2项针对复发或转移性乳腺癌的先前化疗方案。将患者平均分为3组，其中1组：第1组在第1天和第8天接受吉西他滨和卡铂化疗，第2组在第1天和第8天接受化疗之前接受trilaciclib（240mg/m2），第3组在第1天和第8天接受化疗之前接受trilaciclib，在第2天和第9天进行化疗。无进展生存期（PFS）和OS是关键的次要终点，主要终点是严重中性粒细胞减少的持续时间和治疗期间任何时间出现严重中性粒细胞减少。进一步的分析探讨了基于CDK4/6和免疫亚型以及PD-L1状态的结果。

共有102位患者参加了研究，其中第1组34例，第2组33例，第3组35例。两组之间的基线特征相似。该研究的初步结果表明，第1、2组的严重中性粒细胞减少的平均持续时间为0.8天，第3组的中位数为1.5天，3组中的严重中性粒细胞减少的发生率分别为26％，36％和23％组。尽管在化疗前加入trilaciclib的骨髓抑制没有显著差异，但OS结果令人鼓舞。

结果表明，与单独化疗相比，在化疗之前添加trilaciclib可导致更高的客观应答率（ORR），更长的PFS以及OS的统计学显著改善。截至2020年5月15日，数据截止，第1组的ORR为29.2％，第2组为50.0％，第3组为38.7％。在所有接受trilaciclib治疗的68名患者中，总ORR为44.3％ 。第1组的中位PFS为5.7个月，而第二组的9.4个月，而第3组为7.3个月。所有接受trilaciclib治疗的患者的中位PFS为9.0个月。随着2020年7月17日的数据截止，OS结果显示，第1组患者的OS中位数为12.6个月，第2组未达到OS中位数 (NR; 95% CI,10.2-NR)，第3组为17.8个月。对于所有接受trilaciclib治疗的患者，中位OS为19.8个月（95％CI，14.0-NR）。

此外，研究发现，在以CDK4/6为分类特征的肿瘤患者中，抗肿瘤功效的结果相似，证实trilaciclib不会拮抗CDK4/6依赖性人群中化疗的抗肿瘤作用。在可评估PD-L1表达的85位患者中，有49位（57.6％）为阳性。不论PD-L1的状态如何，均可观察到trilaciclib治疗的益处，但对于PD-L1阳性的患者，其OS获益更大。不论患者的免疫亚型还是免疫相关基因的高/低表达，在化疗之前加入trilaciclib均可增加PFS和OS。

Trilaciclib是一种细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）4/6抑制剂，向化疗中添加trilaciclib可以激活T细胞免疫，从而可能导致研究中观察到的抗肿瘤益处。将于2021年开始在mTNBC患者中进行Trilaciclib联合GCb化疗的试验，该组合将在未接受PD-1的mTNBC患者中进行探索。