不适合移植、或移植后复发的淋巴瘤，有哪些方案可用？

常见的侵袭性非霍奇金淋巴瘤（NHL）是弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL），在美国占新诊断B细胞NHL病例的22％-24％。DLBCL具有侵略性，因此患者经常出现淋巴结肿大，结外受累以及其他需要立即治疗的症状。

近年来，DLBCL的治疗范围已大大扩展，特别是对于患有复发或难治性（R/R）疾病的患者。

复发或难治性弥漫大B淋巴瘤的治疗标准

一线DLBCL治疗的当前治疗标准是包括利妥昔单抗，环磷酰胺，盐酸阿霉素，硫酸长春新碱和泼尼松（R-CHOP）的联合化学免疫疗法。化疗周期的变化以及与放疗（RT）结合使用的方法取决于疾病的分期。

尽管使用R-CHOP可以使60％的患者实现持久缓解，但使用该方案治疗双打击淋巴瘤（DHL）和三打击淋巴瘤（THL）的长期预后较差。【双打击型淋巴瘤是指淋巴瘤细胞具有C-MYC、BCL-2、BCL6基因扩增或易位，其中两种基因异常；三打击型淋巴瘤是指同时具有C-MYC、BCL-2及BCL-6基因三种异常】。

对于患有R/R疾病的患者，大剂量化疗和自体干细胞移植（ASCT）可能会提供治愈的机会，但是有些因素可能会限制这种方法的实用性。例如，在MYC阳性R/R DLBCL阳性患者的治疗中，ASCT被认为是有争议的，因为它在DHL患者中产生的预后较差。此外，年龄较大或合并症的患者可能不适合该方法、对二线化疗无反应的患者的预后也可能较差。即使接受大剂量，挽救性化疗和随后的ASCT的患者，R/R DLBCL患者的1年生存率仅为28％。因此，在寻求改善R/R结局的过程中，临床研究集中于DLBCL亚型，尤其是那些不适合移植或移植后复发的亚型。

R/R DLBCL患者的另一种选择是CAR T细胞疗法，有2年的缓解，以及40％的患者可完全缓解，以及25％的DHL/THL患者可完全缓解（CR）。

复发性或难治性DLBCL治疗的新药物

R/R DLBCL治疗领域的进展包括：包括抗体-药物偶联物（ADC）polatuzumab vedotin-piiq，核输出的选择性抑制剂selinexor，以及和单克隆抗体tafasitamab-cxix。

Polatuzumab vedotin-piiq

Polatuzumab vedotin-piiq，是靶向B细胞表面蛋白CD79B的抗体偶联药物，已于2019年获得FDA批准，与苯达莫司汀和利妥昔单抗联合治疗至少接受过2次治疗的复发性或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤成人患者。

一项1b/2期研究（NCT02257567）将不符合ASCT资格的R/R DLBCL患者随机接受苯达莫司汀和利妥昔单抗、或苯达莫司汀和利妥昔单抗（BR）联合使用Polatuzumab vedotin-piiq。主要终点是CR；次要终点包括治疗结束时的总体缓解率（ORR），优异的总体缓解率，缓解持续时间（DOR）和每个独立审核委员会（IRC）评估的无进展生存期（PFS）。

结果显示，中位随访22.3个月，三联组的CR显著增高（40％ vs 17.5％）, 总生存也显著增高（12.4 vs 4.7个月），中位PFS分别为：9.5个月 vs 3.7个月。DOR分别为12.6个月vs 7.7个月。死亡风险降低了58％。

Selinexor

2020年，selinexor被FDA批准用于经过至少2线全身治疗的R/R DLBCL（包括滤泡性淋巴瘤衍生的DLBCL）成年患者。Selinexor是选择性核输出(SINE)抑制药。

FDA的批准基于单臂2期SADAL试验（NCT02227251）的结果，该试验包括18岁以上DLBCL，之前接受过2-5线治疗，并且在接受ASCT后进展或不符合ASCT的患者。每周的第一天和第三天口服selinexor 60mg，直到疾病进展或出现不可接受的毒性。

结果显示ORR为28.3％，疾病控制率为37％。在36位缓解者中，有13位可评估的患者CR，而23位患者则报告了PR。在中位随访11.1个月时，中位DOR为9.3个月。患有CR的患者的DOR中位数为23.0个月；PR患者的中位DOR为4.4个月。生发中心B细胞（GCB）样亚型（n=59）的患者进行亚组分析，其ORR为33.9％，14％ CR率和PR率为20％，而非GCB亚型（n=63）的患者ORR为20.6％。截止数据时，为7％（n=9）的患者表现出持续反应。

Tafasitamab-cxix

Tafasitamab-cxix是一种靶向CD19的单克隆抗体，已于2020年获得FDA批准，与来那度胺联合用于不适用ASCT的R/R DLBCL成人，包括低级别淋巴瘤衍生的DLBCL患者。

FDA对tafasitamab-cxix的批准基于二期的L-MIND试验的数据。L-MIND试验包括18岁以上R/R DLBCL，以前接受过1-3种疗法（其中≥1种采用CD20的疗法），并且不符合ASCT资格。患者在28天的周期内接受了tafasitamab-cxix和来那度胺的治疗，第12周期后每2周继续接受tafasitamab-cxix的治疗，直至疾病进展。客观反应率为60.0％，CR率为42.5％（34/80）。在各亚组中达到12个月DOR的患者比率是可比较的，接受过1种先前治疗的患者中有70.5％的患者达到12个月DOR，接受2个或更多先前疗法的患者72.7％达到12个月的DOR。

GCB DLBCL患者（n=37）的结果令人鼓舞，客观缓解率为48.6％，12个月DOR率为53.5％，12个月OS率为65.4％。非GCB DLBCL（n=21）患者的结局较具有GCB亚型的患者有所改善，客观缓解率为71.4％，12个月DOR率为83.1％，12个月OS为84.2％。2年随访，客观缓解率为58.8％（47/80），CR率为41.3％（33/80）；DOR的中位数为34.6个月，OS的中位数为31.6个月，PFS的中位数为16.2个月。

目前正在对R/R DLBCL环境中的靶向药物进行多项研究，同时随着诊断方法的改进，对DLBCL基因突变的进一步阐明可以继续提供其他DLBCL亚型特异性选择，从而提供更多针对患者的治疗方法。