EGFR突变肺癌：抗体偶联药物，疾病控制率可达70%

HER3在超过80％的EGFR突变型NSCLC中表达，且过表达与不良预后相关。Patritumab deruxtecan (U3-1402)是一种新型的HER3定向ADC，它由单克隆抗体patritumab，一个基于四肽的接头和一个拓扑异构酶I抑制剂有效载荷组成。

近日举行的国际肺癌大会，一项1期试验（NCT03260491）的结果显示，Patritumab Deruxtecan（U3-1402）在既往接受治疗的转移性或不可切除的EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）的患者中证明了早期临床意义。

1期研究包括剂量递增和剂量扩展阶段。在剂量递增阶段，患有转移性或不可切除的EGFR突变型NSCLC的患者既往接受奥西替尼治疗进展、或厄洛替尼，吉非替尼或阿法替尼治疗后T790M阴性，每3周接受一次patritumab deruxtecan 5.6mg/kg。在剂量扩展队列中，转移性或不可切除的EGFR突变型NSCLC患者，患者既往接受至少1个先前的EGFR TKI和至少1个先前的铂类化疗，每3周接受一次patritumab deruxtecan 5.6mg/kg。评价抗肿瘤活性是本研究的主要终点。将该试剂的安全性和耐受性评估为次要终点。

晚期或转移性疾病患者接受先前治疗的中位数为4（范围1-9）。先前的治疗方法包括奥西替尼（n=49；86％），另一种EGFR靶向治疗（n=3；5％），铂类化疗（n=51；90％）和抗PD-1/PD-L1治疗（n=23;40％）。大约一半的患者（n=27；47％）有中枢神经系统转移病史。

截至2020年4月30日，已经对57例来自剂量增加和剂量增加部分的EGFR突变型NSCLC患者进行了Patritumab Deruxtecan治疗，其中56例可评估疗效。HER3定向的抗体-药物偶联物（ADC）在5.6mg/kg剂量下也具有可控的安全性。结果显示：客观缓解率为25％，其中包括2％的完全缓解率（n=1）和23％的部分缓解率（n=13）。稳定的疾病率为45％（n=25）。疾病控制率为70％（n=39；95％CI，55.9％-81.2％）。中位反应时间为2.0个月（范围1.2-2.8），中位持续反应时间为6.9个月（范围3.0-7.0）。

还进行了一项探索性生物标志物分析，报告称几乎所有可评估的患者肿瘤（n=43）在基线时均表达膜HER3。此外，在患者的治疗前肿瘤组织和循环肿瘤DNA（ctDNA）中发现了异源EGFR TKI耐药机制。据报道，具有多种TKI抵抗机制的患者有临床反应，包括EGFRT790M突变（53％），MET扩增（8％），ERBB2（HER2）突变（4％），BRAF融合，EGFR C797S突变和PIK3CA突变2。其他突变包括HER3突变（2％），HER4突变（8％），CDKN2A突变（6％）和NTRK2突变（2％）。所有接受检查的患者样品在康治疗后均显示ctDNA中EGFR激活突变的减少。经历证实的临床反应的患者更有可能在第3周或第6周的ctDNA清除EGFR激活突变。未能清除ctDNA的EGFR激活突变与进展性疾病的总体反应有关。

“在既往经过大量治疗的患者中观察到早期抗肿瘤活性，平均随访时间为5个月，”纪念斯隆凯特琳癌症中心Helena A.Yu医生说，“这些数据支持在没有可用靶向治疗的患者人群中对该HER3定向ADC进行进一步的临床研究。”HERTHENA-Lung01 2期研究计划于2021年初启动，将评估EGFR TKI和铂类化学疗法失败后患者单药patritumab deruxtecan的疗效。