晚期子宫内膜癌：5种可行的免疫靶向治疗选择

初始全身治疗后，患有晚期子宫内膜癌的患者面临很高的死亡率和有限的治疗选择，二线阿霉素或脂质体阿霉素化疗，其缓解率在10％-15％。目前晚期或转移性子宫内膜癌（IV期）的五年生存率估计约为17％，迫切需要新的治疗方案和药物。

派姆单抗+乐伐替尼

在3期KEYNOTE-775/Study 309临床试验中，在先前接受全身治疗后的晚期子宫内膜癌，派姆单抗+乐伐替尼与化疗（阿霉素或紫杉醇）相比，诱导了总生存期（OS），无进展生存期（PFS）和客观缓解率（ORR）的显著改善。在错配修复熟练（pMMR）亚组和意向治疗（ITT）组中均观察到了这些积极结果，包括pMMR、MSI-H、dMMR的患者。基于此，FDA在2019年加速批准派姆单抗+乐伐替尼联合治疗晚期子宫内膜癌，患者并非MSI-H或dMMR，在先前的全身治疗后疾病进展，也不适合进行根治性手术或放射治疗。派姆单抗，每三周静脉注射200mg;乐伐替尼，每天一次20mg口服）,至多35个周期（约两年）。

KEYNOTE-775/Study 309中观察到的数据支持KEYNOTE-146/Study 111晚期子宫内膜癌研究组中的结果。在KEYNOTE-146/研究111中，非MSI-H/dMMR肿瘤患者中派姆单抗+乐伐替尼的ORR为38.3％，完全缓解和部分缓解率分别为10.6％和27.7％。

Dostarlimab

在GARNET 1期试验中，在患有晚期或复发性dMMR和pMMR的子宫内膜癌患者中，观察到dostarlimab具有持久的抗肿瘤活性。患者在铂双联疗法的治疗上或之后取得进展，先前接受过2种以下的治疗，但未接受PD-1/PD-L1抑制剂治疗；每3周静脉内给予dostarlimab 500mg，共4个周期，然后每6周静脉内注射1000mg，直到进展。结果表明，在dMMR疾病患者中引起的客观应答率为44.7％，在pMMR疾病患者中为13.4％。在dMMR队列中（n=103），观察到11个完全缓解（CR），以及35个部分缓解（PR），13名患者达到了稳定疾病（SD），而39名患者经历了疾病进展。在pMMR队列中（n=142），有3例CR，16例PR，31例达到SD，77例出现进展。

在dMMR队列或pMMR队列中均未达到中位反应持续时间（DOR）。此外，在dMMR队列和pMMR队列中的疾病空置率（DCR）分别为57.3％和35.2％。免疫组织化学（IHC）确定的dMMR状态与更高的应答率有关。GARNET试验的先前结果已在2020年妇科肿瘤学会虚拟大会上发表。在71名子宫内膜癌患者队列中，dostarlimab引起的ORR为42％，包括13％的CR率和30％的PR率，DCR为58％，中位随访时间为11.2个月，尚未达到DOR的中值。

在2020年3月1日这一数据截止日期，dMMR队列中的126例患者和pMMR队列中的145例患者参加了该试验，并接受了dostarlimab的治疗。结果表明，Kaplain Meier估计的患者在6个月后仍保留在dMMR和MMRp队列中的患者的响应概率分别为97.8％和83.0％。在12个月时，这些估计的比率分别为90.6％和61.3％，在18个月时，分别为79.2％和61.3％。dMMR队列的中位随访时间为16.3个月，而pMMR队列的中位随访时间为11.5个月。在dMMR队列中，数据截止时89％的患者（n=41/46）继续对治疗有反应；对于pMMR队列中的63.2％（n=12/19）也是如此。

Avelumab和他拉唑帕尼

本试验将avelumab与PARP抑制剂结合，检测在微卫星稳定（MSS）患者中是否有效。这是首次将PARP抑制剂和免疫疗法联合用于治疗子宫内膜癌。每天服用他拉帕尼1mg,每2周静脉注射avelumab 10mg/kg，直到进展或出现不可接受的毒性。截至2020年6月5日，已有35名患者开始治疗。3例患者显示OR[3PRs，ORR 8.6％（95％CI 1.8％-23.1％）]，8例患者显示PFS6反应（按组织学分析为PFS6反应：3子宫内膜样，3浆液，1透明细胞和1癌肉瘤），5正在进行。6个月时的PFS为25.8％，中位PFS为3.65个月。Avelumab和他拉唑帕尼达到了预定的PFS 6反应标准，被认为值得对该复发MSS子宫内膜癌人群进行进一步评估。

DKN-01

DKN-01是靶向DKK1基因的新型单克隆抗体,根据II期P204阶段临床试验的发现，DKN-01具有单药疗法和紫杉醇化疗联合治疗晚期妇科恶性肿瘤的临床活性。DKN-01在经过大量预先治疗的子宫内膜癌和癌肉瘤人群中具有临床意义的单药治疗活性，包括许多患者的完全缓解，部分缓解和持久的肿瘤减少。与紫杉醇联合使用时，DKN-01对经过紫杉醇治疗的患者具有持久的反应能力和疾病控制能力。

这项研究还证明了具有高DKK1表达或Wnt激活突变的患者可提高无进展生存期和总体生存期。DKN-01单药治疗的活性以无进展生存期和总体生存期表示。与没有Wnt突变的患者相比，具有Wnt突变的患者的中位PFS更长，为168天；而没有Wnt突变的患者的中位PFS只有56天。Wnt突变组未达到中位OS，非Wnt激活突变组为328天。在PFS和OS的不同也体现在高DKK1表达与低DKK1表达的肿瘤。中位PFS分别是168天、56天。对于中位OS，分别为450天、276天。

Adavosertib(AZD1775)

AZD1775阻止Wee1的活性，该蛋白有助于调节细胞分裂和生长的方式,某些癌细胞可能更容易受到阻止。子宫浆液性癌是子宫内膜癌的一种侵略性亚型，其特征是频繁的TP53突变和癌基因的显著改变。根据2020年妇科肿瘤学会（SGO）年会上提供的数据，使用adavosertib单药治疗（在21天周期的第1-5天和8-12天，患者每天接受300mg）已显示出对晚期复发性或转移性子宫浆液性癌患者的活性。

II期临床试验的初步结果显示，尽管患者接受过中位数为3种既往治疗，但adavosertib的总缓解率为29.4％，响应时间为6.2个月。有38％的患者获得了临床收益，这被定义为6个月以上的无进展生存期。此外，一项临床试验研究abemaciclib联合LY3023414治疗高危子宫内膜癌患者。abemaciclib是一种CDK4/6抑制剂；LY3023414是一个新型的PI3K/mTOR抑制剂。70％至90％的子宫内膜癌由雌激素激发，开始对激素阻断疗法产生反应，但后期复发。通过在激素阻断疗法中加入相同分子途径的两个部分的abemaciclib和LY3023414，研究人员希望能够克服耐药性问题。

随着研究的深入，新方案有望成为晚期子宫内膜癌患者新的治疗标准。