如何克服ALK阳性肺癌的耐药性？

随着第二代ALK TKI的发展，晚期ALK阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者获得的抗药性千差万别，我们仍在研究新的旁路机制和第二驱动基因，”约翰·霍普金斯医院Lam博士说，目前的整体策略是尽可能长时间地维持在当前的TKI上，寡转移实施局部治疗，或者仅仅中枢神经系统转移时采用艾乐替尼剂量递增，并且如果再次测序可行的话，来帮助告知下一步治疗方案。

一线治疗

ALEX 3期研究的近期更新了研究结果，该研究检查了先前未接受过治疗的ALK阳性NSCLC患者使用艾乐替尼与克唑替尼的情况，表明接受艾乐替尼的患者5年生存率达到62.5％，中位无进展生存期（PFS）为34.8个月，而克唑替尼组为10.9个月。根据ALEX的发现，2017年11月，艾乐替尼被FDA批准用于ALK突变型NSCLC患者的一线治疗。尽管其它药物也被批准用于一线治疗，如2020年5月批准的布加替尼，和2017年5月批准的色瑞替尼，但艾乐替尼是常用的选择。

一线治疗中的另一种药物是劳拉替尼。3期CROWN研究的结果检查了劳拉替尼和克唑替尼在晚期ALK阳性NSCLC患者中的使用，结果表明劳拉替尼改善了PFS。接受劳拉替尼的患者中位PFS未到，而克唑替尼组为9.3个月。此外，与克唑替尼相比，劳拉替尼改善了生存，且中枢神经系统无进展。但毒性是选择劳拉替尼的重要考虑因素，劳拉替尼副作用有：高胆固醇血症（70％），高甘油三酯血症（64％），体重增加（38％），周围神经病变（34％）和认知影响（21％）。

制定有效的策略对抗耐药

Lam说尽可能长地保持患者当前的TKI药物至关重要。只有在进展缓慢的情况下，患者才应该用局部治疗，例如放疗和/或手术。此外，建议艾乐替尼从600 mg，每天两次，递增到900mg，每天两次，因为这已经显示出可以额外控制6个月。当为第二线及以后选择治疗方法时，建议从尚未使用的第三代TKI劳拉替尼开始。如果一线治疗时已经使用了这种药物，那么用第二代TKI（例如布加替尼）治疗可能是一种有效的策略。第二线及其他治疗方案中的其他选择包括绕过耐药途径的靶向药物，例如MET，AGFR或BRAF，以及基于化学疗法的治疗方案。

在这些方案中进行选择时，需要考虑几个因素。对ALK TKIs的耐药性约50％是由于ALK基因的获得性突变削弱了当前ALK TKI的功效所致。这些突变的范围很广，常见的是[ALK]G1202R,该突变被认为是ALK依赖性获得性耐药，因为肿瘤主要仍通过ALK受体酪氨酸激酶进行信号传导，因此下一代TKI应该有效。此外，独立于ALK的获得性耐药突变包括非G1202R突变，其发生在大约40％-65％的患者中；以及WTALK突变，其发生在大约25％-45％的患者中。

同时应使用基因分析来为下一步的治疗方案提供决策依据。尽管液体活检存在一些局限性，但这可以通过标准的肿瘤组织活检以及基于血浆的分析来完成。如果基因检测显示G1202R突变，更好是使用劳拉替尼进行治疗，而L1196M突变的患者则应使用布加替尼治疗。对于MET扩增和融合的患者，应使用克唑替尼或卡马替尼疗；而对于EGFR和BRAF V600E突变以及NRG1和RET融合的患者，应使用靶向药物治疗第二个驱动基因突变。

二线药物的有效性

尽管已证明劳拉替尼对ALK的耐药性突变的患者有益，但已证明该药物对没有ALK耐药性突变的患者的疗效较差。在使用第二代TKI治疗后，无耐药突变的患者使用该药物的总体缓解率（ORR）为27％，而至少有1个突变（占49％-85％）的患者ORR为69％。此外，在没有ALK耐药突变的患者中，使用劳拉替尼的PFS中位数减少了一半，从11.0个月减少到5.4个月。

现有数据还支持在第二代TKI治疗后使用布加替尼。ATOMIC 2期研究的结果显示，对于先前接受过艾乐替尼治疗后出现ALK L1196M，I117IT和G1202R突变的患者，布加替尼引起的ORR为40％，中位PFS为7.0个月；尚未达到中位总体生存期（OS）。此外，来自BRIGALK 2期研究的数据主要纳入了先前接受色瑞替尼治疗的患者，布加替尼的ORR为50％，中位PFS为6.6个月，中位OS为17.2个月。

Lam指出，在检查该患者群体中基于化学疗法的选择时，铂类化学疗法和培美曲塞是常用的疗法。另外，化疗+免疫治疗方案包括卡铂+紫杉醇+贝伐单抗+阿特珠单抗是另一种已获批准的基于化学疗法的方案，该方案在EGFR/ALK亚组患者中确实显示了PFS获益。