非小细胞肺癌脑转移：放疗、靶向、免疫治疗的多学科治疗

非小细胞肺癌（NSCLC）患者中有10％-15％在诊断时患有脑转移，其中约25％-50％在其病程中发展为颅内转移，占所有中枢神经系统（CNS）转移的一半。随着晚期NSCLC生存率的不断提高，预计发病率将增加。当前针对疾病的分级预后评估，具有低风险的NSCLC和脑转移患者的中位总生存期（OS）为46.8个月。

在这里，我们讨论了立体定向放射治疗（SRS）在多个（五个或更多）脑转移中的作用，优化全脑放射治疗（WBRT）的策略以及靶向治疗和免疫检查点抑制剂（ICIs）的作用。

立体定向放射治疗

已有五个具有里程碑意义的随机研究确定，对于完整和可切除的脑转移病变（1-4个），SRS是相对于WBRT优先治疗方法。SRS被认为是更好的方法，因为它具有神经认知保护功能，并且不会对OS产生不利影响。

Li等人在美国放射肿瘤学会2020年年会上报告了一项研究的初步结果。72名患有4-15个未经治疗的非黑色素瘤脑转移（在治疗时至多允许20个转移灶）的患者被随机分配接受SRS或WBRT。主要终点为4个月时的神经认知和局部控制。结果显示，接受WBRT的患者神经认知能力明显下降；SRS与WBRT在4个月时有意义的神经认知功能下降的比率分别为6％，50％。SRS不会损害OS或局部控制。WBRT还导致开始全身治疗的时间延迟（1.7 vs. 4.1周，SRS vs. WBRT）。

优化全脑放射治疗

显然，SRS对患者是有利的，因为它可以帮助他们更快地进行全身治疗，减少其神经认知副作用，并限制放射治疗所需的时间。实际上，对于WBRT犹豫和恐惧的患者，SRS是一种更好的治疗方法。如果临床情况支持靶向放射治疗，则局部治疗是肺癌和脑转移患者的首选方法。

但仍然存在某些需要WBRT的临床情况，特别是对于弥漫性CNS累及（包括软脑膜疾病）或需要快速症状缓解的情况。

现有1级证据支持两种缓解WBRT的神经认知作用的策略。一种是药物美金刚，它是兴奋性氨基酸受体拮抗剂。另一种是通过避开海马（HA）-WBRT技术，可以在放疗治疗计划期间显著减少对海马的辐射暴露。HA-WBRT的使用将认知下降的风险降低了26％，反映出学习和记忆及执行功能的恶化程度降低了。并非所有患者都适合这种方法，因为大约2％的脑转移发生在海马区，而8％发生在海马区旁。尽管尚未广泛使用HA-WBRT，但对于有资格的患者，尤其是预期生存期较长（> 4个月）的患者，应强烈考虑使用HA-WBRT。

靶向治疗和免疫疗法

尽管传统的化学疗法在治疗非小细胞肺癌的脑转移中的作用受到限制，但目前的靶向治疗已显示出惊人的颅内反应率。在接受奥西替尼治疗的EGFR突变疾病患者中，FLAURA研究中CNS客观缓解率（ORR）为91％，而12个月时CNS进展的风险为8％。BLOOM研究显示，在先前使用酪氨酸激酶抑制剂治疗出现进展的软脑膜疾病患者中，CNS ORR为62％。

在ALK阳性的NSCLC脑转移，第三代ALK抑制剂劳拉替尼和恩沙替尼表现出出色的颅内反应。CROWN研究报告称，接受劳拉替尼治疗的可测量的CNS疾病患者的颅内缓解率为82％，其中71％为完全缓解。在eXalt3研究中，恩沙替尼的CNS ORR为66％。鉴于出色的初始反应率，首选的酪氨酸激酶抑制剂是一种优先策略，尤其是对于患有弥漫性脑转移的患者，这些患者否则需要WBRT。

由于ICI的颅内反应率在9％-30％之间，因此大脑被认为具有免疫治疗的劣势。由于提出了协同作用机制，人们对ICI-SRS组合产生了极大的兴趣。局灶性消融剂量照射后免疫肿瘤微环境的改变可能会增强抗肿瘤免疫力，并改善已治疗和远处脑部病变的反应。多项回顾性研究显示，同时进行SRS和免疫治疗可取得令人鼓舞的结果。

NSCLC中脑转移瘤的治疗通常面临独特的挑战-治疗功效和疾病控制必须与生活质量相平衡。这需要神经外科，放射肿瘤学，医学肿瘤学，神经影像学和支持治疗之间的多学科合作，而患者的治疗目标是讨论的重点。