黑色素瘤—靶向治疗

在5、6年前，美国与国内医院，注射的干扰素α-2b仍然是高危II期及III期黑色素瘤患者唯一辅助治疗方案，也是IV期黑色素瘤患者唯一批准使用的免疫治疗方案。而且，低剂量及中等剂量方案被证实对患者治疗延长生存的作用非常有限，故高剂量方案是唯一被FDA批准使用的方案。白介素2（IL-2）仅仅能改善非常少部分的患者的生存。随着靶向治疗药物的获批以及免疫检查点抑制剂革命性的出现，高剂量干扰素方案以及白介素2治疗逐渐退居后线作为其他治疗的补充角色，主要用于其他治疗无效之后，以及在临床试验中作为增强疗效的药物与其他疗法联合。

白介素2

2011年美国FDA批准了一个新的干扰素α-2b注射剂——peginterferon alfa-2b (Sylatron)，作为III期黑色素瘤患者的辅助治疗，但是实际这个药物并未显示能够延长患者的生存期。

干扰素α-2b注射剂

靶向治疗

靶向治疗【注】也是黑色素瘤革命性的治疗方案之一。靶向治疗采用药物（口服或静脉，黑色素瘤主要是口服），进入机体之后能特异性识别攻击肿瘤细胞，或是封闭特定的基因或酶、蛋白或其他可能促进肿瘤细胞生长或转移的分子。靶向治疗可以让药物精准地针对肿瘤细胞从而避免对正常细胞的损伤。

在过去几年间，美国已上市了多个针对黑色素瘤的靶向治疗药物。

2011年，FDA批准了第一个黑色素瘤靶向药物，威罗非尼（药品名：Vemurafenib，威罗非尼 商品名： Zelboraf，佐博伏），这个药直到2017年3月才在中国境内获批上市。这个药物是一种口服的靶向药物，针对BRAF基因的突变。BRAF基因制造的蛋白通常用于调节正常皮肤细胞，让皮肤细胞仅在需要的时候进行增殖。如果BRAF基因中，一个特定的称为V600E的位点（可见于约一半的黑色素瘤患者中）可能发生突变，还有比较少见的情况是V600K和V600D位点的突变，这个基因就会持续开放，从而刺激细胞不断生长，导致癌症的发生。

威罗非尼（药品名：Vemurafenib，威罗非尼 商品名： Zelboraf，佐博伏）

威罗非尼可以选择性地结合突变基因产生的蛋白，并让这个刺激细胞生长的蛋白激活。研究显示这个药物可以让BRAF V600E及V600K突变的黑色素瘤患者的肿瘤快速缩小，从而延缓肿瘤进展，延长生命。在临床试验中，与单纯化疗治疗相比，威罗非尼靶向药物治疗的患者平均的生存时间为13.6个月，化疗则为9.7个月。一些患者甚至缓解的时间更长。但是，多数患者最终都会对靶向药物耐药，肿瘤会再次出现并生长。

为了进一步延迟耐药并且延长患者的生存期，研究者们就开始尝试两药（靶向药物）联用的方法，一个药物针对BRAF突变，另一个药物则是针对MEK的抑制剂。

2013年，FDA批准了另外两个靶向治疗药物，两种药物分别是BRAF抑制剂，达拉非尼（药品名：Dabrafenib 商品名：Taflinar）及MEK抑制剂曲美替尼（药品名： Trametinib商品名：Mekinist），两种药物都是口服制剂。两个药物与威罗非尼一样，只能用于存在BRAF基因突变的晚期黑色素瘤患者。同时这两个药物可以联用。

达拉非尼（药品名：Dabrafenib 商品名：Taflinar）

MEK抑制剂曲美替尼（药品名： Trametinib商品名：Mekinist）

当达拉非尼与曲美替尼联合使用时，获得的治疗缓解率及缓解速度比维莫非尼单用效果更好。这样药物联用方案的理论是，即便最终BRAF抑制剂出现耐药，MEK抑制剂可以通过抑制MEK分子来进一步减缓肿瘤的进展，从而尽量延缓肿瘤耐药进展而需要更换方案的时间。

在2014年，FDA批准了达拉非尼和曲美替尼的这种联用方案，治疗携带BRAF V600E或V600K突变的无法手术或转移性黑色素瘤患者。基于临床研究的数据结果显示，该方案明显优于达拉非尼或维莫非尼单用方案，故被考虑为突变患者的首选治疗方案。这种联用方案可以延缓耐药，并且增加肿瘤缩小机会，从而延长肿瘤再次出现耐药进展的时间。最新的研究显示，大约50%的患者在接受达拉非尼+曲美替尼方案2年后仍然生存，患者中位的生存时间为25.6个月，而达拉非尼大约为45%，维莫非尼为38%（中位生存时间18个月）。

既然达拉非尼都有了联用方案，维莫非尼也不能落后。很快又形成了新的竞争对比。

2015年11月，FDA批准了第二个晚期黑色素瘤的BRAF/MEK靶向联用方案。该方案是联用的威罗非尼与另外一种新的MEK抑制剂考比替尼（药品名： Cobimetinib 商品名：Cotellic）（细心的朋友一查就会发现果然都是自家联用自己家的，这两个药都是罗氏制药的基因泰克研发的药物）,该联用方案被批准用于携带BRAF突变的无法手术及晚期转移性黑色素瘤。这个联用方案实际作用机制与达拉非尼+曲美替尼方案一致，威罗非尼阻断BRAF，考比替尼则是阻断MEK分子。通过同时阻断这两个不同的信号通过，以延缓肿瘤进展的时间。研究显示，这个新的联用方案比威罗非尼单药使用，能够延长月5个月左右的疾病进展时间（12个月VS7个月）。接受联合用药方案治疗的患者生存的时间也比单药使用更长，大约65%的患者在服药后17个月仍然存活，而单药使用方案中这一比例为50%。（感觉怎么看都觉得这个方案比前一个弱，不过由于两个方案没有直接对比试验，所以究竟孰优孰劣尚很难断定。）

考比替尼（药品名： Cobimetinib 商品名：Cotellic）

由于达拉非尼+曲美替尼和威罗非尼+考比替尼方案都相比两药单药使用更具优势，目前这种联用方案已经成为BRAF突变黑色素瘤患者的一线治疗方案。当然单药使用方案也是可以考虑，用于特定的情况下。

在国内由于佐博伏也刚刚上市，根本说不上联用方案，而且药物也是没得选择，患者只能继续等待更多靶向药物上市的消息。