海外专家已确定新的白血病靶向治疗方法

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根据发表在NatureCancer上的一项研究，由AliShilatifard博士、RobertFrancisFurchgott教授兼生物化学和分子遗传学主席AliShilatifard领导的一组西北医学科学家，已经确定了参与白血病发病机制的ASXL1突变的分子机制。

研究结果还表明，使用小分子抑制剂来阻断BAP1复合物，一种由ASXL1编码核心核蛋白的多蛋白复合物，可能是一种很有前途的白血病靶向治疗方法。

海外专家已确定新的白血病靶向治疗方法

“这是第一个有利于治疗、具有ASXL1突变的白血病患者的抑制剂，”该研究的主要作者、生物化学和分子遗传学助理教授LuWang博士说。

ASXL1是髓系恶性肿瘤（包括白血病）中更常见的突变基因之一，并且与不良的临床结果相关。该基因编码一个1，084个氨基酸的核蛋白，它是BAP1复合物的核心成分。然而，引起ASXL1突变进而改变BAP1活性、并推动这些疾病发展的分子机制，仍未得到充分研究。

先前，关于ASXL1突变在调节BAP1复合体功能中的作用的工作，也仍不清楚。通过开发新的抗体来识别具有癌症特异性突变的ASXL1，研究人员证明ASXL1中的突变实际上编码了功能获得蛋白。

具体来说，突变的ASXL1蛋白形成一个短肽，与BAP1复合物结合，增强和稳定BAP1复合物，从而激活基因表达并更终促进白血病的发展。

基于这一发现，该团队与西北大学细胞与发育生物学教授兼研究副总裁MilanMrksich博士领导的研究人员合作，对30，000多个候选小分子进行了高通量筛选，并确定了一流的小分子抑制剂，能够在体外和体内抑制BAP1活性。

通过将抑制剂应用于ASXL1突变的异种移植模型，他们发现，阻断BAP1活性降低了因ASXL1突变而上调的基因表达，最终抑制了肿瘤进展。

Shilatifard说，这些发现，揭示了治疗白血病和其他实体瘤的一种新的潜在治疗方法，并补充说，该团队目前正在开发一种抑制性化合物，将被批准在临床环境中进行测试。

“如果BAP1活性导致癌症，而ASXL1突变是到达那里的机制，那么，有大量实体瘤和恶性肿瘤是由ASXL1突变引起的，而这种抑制剂，可能适用于所有这些癌症。”Shilatifard说，他也是SimpsonQuerrey表观遗传学研究所的主任。

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