如何为副作用更少的癌症治疗铺平道路

近年来，免疫疗法彻底改变了癌症治疗领域。然而，健康组织中的炎症反应经常会引发严重的副作用，并导致永久停止治疗。这种毒性仍然知之甚少，是使用免疫疗法的主要障碍。来自瑞士日内瓦大学（UNIGE）和哈佛医学院的科学家们，成功地确定了有害免疫反应和针对肿瘤细胞的免疫反应之间的差异。

虽然免疫机制相似，但所涉及的细胞群却不同。这项工作发表在《科学免疫学》杂志上，可能会为癌症患者带来更有针对性、更有效且危险性更低的治疗方法。基于对患者免疫系统的大量刺激，免疫疗法挽救了许多生命。不幸的是，它们并非没有后果。

“当免疫系统被如此强烈地激活时，由此产生的炎症反应会产生有害影响，有时还会对健康组织造成严重损害，”UNIGE医学院病理学系肿瘤免疫学ISREC基金会主席持有人MikalPittet、和免疫学以及肿瘤血液学转化研究中心，以及瑞士莱曼癌症中心的成员。“因此，我们想知道，在消除癌症的所需免疫反应之间是否存在差异，以及可能影响健康组织的不良反应。确定这两种免疫反应之间的独特元素，确实可以开发出新的、更有效且毒性更低的治疗方法。”

科学家们使用在CHUV和HUG接受过此类毒性反应的患者的肝脏活检样本，研究了工作中的细胞和分子机制，以揭示相似性和不同之处。

类似的反应，但细胞不同

在免疫治疗相关的毒性反应中，两种类型的免疫细胞巨噬细胞和中性粒细胞，似乎负责攻击健康组织，但不参与杀死癌细胞。相比之下，另一种细胞类型树突状细胞群，不参与攻击健康组织，但对于消除癌细胞至关重要。

Pittet解释说：“免疫疗法可以触发特殊蛋白质的产生，从而提醒免疫系统并引发炎症反应。在肿瘤中，这些蛋白质是受欢迎的，因为它们允许免疫系统破坏癌细胞。然而，在健康组织中，存在“这些相同的蛋白质会导致健康细胞的破坏。因此，这些炎症蛋白是由肿瘤和健康组织中的不同细胞产生的事实，因此是一个有趣的发现。”

树突状细胞非常罕见，而巨噬细胞和中性粒细胞更为常见。一些巨噬细胞从胚胎发育阶段就存在于我们的大多数器官中，并在我们的一生中一直存在。与之前的看法相反，这些巨噬细胞不一定能抑制炎症，但当受到免疫疗法的刺激时，它们会在它们所在的健康组织中引发有害的炎症反应，从而解释了为什么毒性会影响不同的器官。

中和中性粒细胞以获得双重益处

当巨噬细胞被药物激活时，它们会产生炎症蛋白。这些反过来激活中性粒细胞，执行毒性反应。“这开启了通过操纵中性粒细胞、来限制免疫疗法副作用的可能性，”皮特说。

研究小组通过研究细胞活性受遗传工具调节的小鼠的免疫反应，证实了他们的发现。他们能够识别出一个可以用来消除这些副作用的漏洞。

事实上，中性粒细胞会产生一些对毒性发展很重要的因素，包括可能成为治疗靶点的TNF-α。TNF-α抑制剂已经用于调节关节炎患者的免疫反应，并且可能在癌症环境中、用于抑制免疫治疗过程中中性粒细胞的毒性作用。“此外，抑制中性粒细胞可能是一种更有效的抗癌方式：除了引发毒性反应外，其中一些细胞还会促进肿瘤生长。因此，通过设法控制它们，我们可以产生双重有益效果：克服健康组织中的毒性，并限制癌细胞的生长，”皮特说。