RNA干扰疗法：末线治疗肾癌显示有效

根据 1b 期 AROHIF21001的数据，研究性 RNA 干扰 (RNAi) 疗法 ARO-HIF2 在曾经接受过大量治疗的晚期透明细胞肾细胞癌 (RCC) 患者中，显示出令人鼓舞的活性和良好的耐受性。

已知 HIF-2α 与透明细胞 RCC 的疾病进展和转移有关，ARO-HIF2 旨在抑制 HIF-2α 的产生。HIF-2α 代表了一个有吸引力的干预目标，因为超过 90% 的这些肿瘤表达不能降解该标记物的 Von Hippel-Landau 蛋白的突变形式；这导致其在肿瘤缺氧期间积累并促进肿瘤生长。

在1b 期试验中，研究人员着手检查 ARO-HIF2 在晚期透明细胞 RCC 患者中的安全性，并确定该药物的推荐 2 期剂量。为符合入选条件，患者需要具有经组织学证实的局部晚期或转移性透明细胞 RCC，并且在至少 2 个必须包括 VEGF 靶向治疗和检查点抑制剂治疗的先前方案期间或之后发生进展。试验的次要目标包括根据 RECIST v1.1 标准检查药代动力学和初步疗效。研究的探索性目标包括评估药物治疗后 HIF 基因的肿瘤表达、肿瘤整合素表达的变化、整合素表达与 HIF 基因表达变化的相关性，以及药物血清生物标志物的检查活动。研究人员还着手评估疾病相关基因表达与药物活性的相关性，并评估血浆和尿液代谢物。

研究参与者在队列 1（n = 7）或队列 2（n = 10）中接受每周 225mg的药物静脉注射，如果他们在队列 2 中，则接受 525 mg。该研究已进展到检查每周 1050 mg的剂量，这将在第三个队列中进行检查。

结果显示，接受治疗的 17 名患者中有 9 名具有可评估的肿瘤样本。在这些患者中，有 7 名患者表现出 HIF2α 减少，这是通过免疫组织化学 H 评分测量的，减少范围从-9%到 -82%，平均减少 -48%。

此外，队列 2 中的 1 名患者（n = 10）对治疗有部分反应，肿瘤缩小约 65%。5名患者疾病稳定。队列 2 中 4 名疾病稳定的患者继续接受研究药物；这些患者的治疗持续时间介于12-24 周之间。总体耐受性良好，每周给药剂量高达 525mg。值得注意的是，没有患者出现治疗相关性贫血。

肿瘤通常具有高度的异质性，患者患有晚期透明细胞 RCC，并且在多线治疗中失败，包括检查点抑制剂和抗 VEGF 方案，ARO-HIF2的抗癌活性令人鼓舞。目前正在招募该试验的第三个患者队列。

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