有些分子开关开启了前列腺肿瘤的不利进化

来自贝林佐纳肿瘤研究所（IOR，隶属于USI）的GiuseppinaCarbone医学博士、指导的前列腺癌生物学实验室的研究人员，发现了一种意想不到的机制，该机制驱动了更大的前列腺肿瘤群的进化，即ERG融合-阳性前列腺癌。该研究发表在《自然通讯》上。

前列腺癌是全世界男性更常见的恶性肿瘤和死亡原因之一，大约50%的前列腺肿瘤（ERG融合阳性前列腺癌）具有ERG基因和TMPRSS2基因启动子区域之间的融合。这种染色体重排导致ERG异常产生并促进肿瘤进展。然而，ERG促进肿瘤发生并推动从原发性到转移性、和激素难治性前列腺癌进展的机制，仍不清楚。

为了寻找可能与ERG相互作用和合作的蛋白质，研究人员确定了EZH2。Carbone博士解释说：“我们发现EZH2与ERG结合、并向其添加一个甲基，充当共激活剂。EZH2是EZH2在前列腺癌进展中的犯罪伙伴。”

研究人员观察到，在ERG的特定位点添加甲基会增强其致瘤活性。“赖氨酸362的甲基化就像一个开关，将ERG从静止状态转变为非常活跃的状态。这种修饰发生在ERG蛋白内部自动抑制域边界的关键位置，”卡瓦利博士说。

随着赖氨酸362的甲基化，ERG改变其构象并增加其活性，促进参与肿瘤进展和转移的多个基因的表达。使用ERG融合阳性前列腺癌的临床前模型，研究人员揭示了EZH2-ERG激活中另一个重要参与者的作用：基因PTEN。PTEN的缺失在前列腺癌中很普遍，并且通常与ERG融合阳性肿瘤有关。

Carbone博士的小组观察到PTEN的丧失增加了EZH2活性，从而增加了ERG甲基化，从而解释了这些事件对患者的综合影响。

“我们的研究结果，为治疗ERG融合阳性前列腺癌患者和防止疾病进一步进展，定义了一种新的治疗可行途径，”Catapano教授说。“在各种实验模型中，抑制EZH2和阻止ERG甲基化的药物可以逆转ERG诱导的分子和表型改变，并阻止肿瘤生长。这种策略可能对更具侵袭性的ERG融合阳性前列腺肿瘤非常有效。有趣的是，其他表达ERG的肿瘤可能利用了类似的EZH2介导的激活机制，这些方面目前正在调查中。”

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