癌细胞会偷偷改变代谢方式逃避药物治疗

在许多情况下，癌细胞就像“不死蟑螂”，即使是在实验室中表现出惊人疗效的治疗药物也难以阻止某些癌细胞“逃离死亡”，而且，这些残留的癌细胞可以继续增殖，忽略致命药物，继续“成长”团队，它导致疾病的复发和耐药性的恶化，最终使患者面临死亡的威胁。为了揭示某些癌细胞能够抵抗药物治疗的原因，哈佛医学院、麻省理工学院和博德研究所的研究人员联合开发了一种独特的DNA跟踪系统，跟踪癌细胞在药物作用下的变化，最终找到一些癌细胞“强壮”到不怕药物攻击的原因。
　　
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携康国际了解到，事实证明，在疾病治疗的早期，一些癌细胞表现出“无敌”的特征，如果这些癌细胞独特的代谢途径被阻断，少数癌细胞甚至可以通过药物反应改变其代谢模式，从而维持其生长和繁殖能力，它可以抑制耐药细胞的进一步扩张并增强癌症治疗的效果。相关报告发表在《自然》杂志上，标题为“循环癌持久性细胞来源于具有不同程序的谱系”。在这项研究中，研究人员首先用抗癌“神奇药物”奥希蒂尼体外治疗pC9人肺癌细胞，并用活细胞成像技术对突破药物防线并继续繁殖的癌细胞数量进行量化结果显示，8%的癌细胞在药物治疗14天后仍然存活，即出现耐药性，其中13%的耐药细胞能够恢复细胞周期并继续增殖形成耐药细胞团，这表明耐药癌细胞已经出现在药物治疗的早期阶段。

　　是遗传变异造成了“顽强”的癌细胞吗?为了探索这一点，研究人员开发了一个带有绿色和红色荧光蛋白基因的慢病毒条形码文库系统，以跟踪每个癌细胞的发展。发现如果这些癌细胞再次暴露于奥克西汀，增殖和非增殖耐药细胞从不同的谱系发展而来，这些细胞将再次获得药物敏感性，这表明非遗传和可逆机制是肿瘤细胞耐药的基础。那些正在增殖的癌细胞如何在强大的药物作用下确保自身的发育?通过寻找增殖性和非增殖性耐药细胞之间基因表达的差异，研究人员发现了一条线索：增殖性耐药癌细胞具有独特的抗氧化防御程序，表现出较高的谷胱甘肽和Nrf2信号表达。

　　因此，研究人员探讨了延长ositinib的治疗时间是否会影响细胞的正常氧化反应，诱导活性氧物种(ROS)的增加，进而影响癌细胞的增殖。荧光ROS报告细胞cellrox显示，与普通耐药细胞相比，如果使用活性氧清除剂降低环境中的活性氧水平，则具有增殖能力的耐药细胞显示出较低的活性氧水平，具有增殖能力的耐药细胞比例会显著增加，这表明细胞的氧化还原状态对癌细胞的增殖和耐药起着调节作用。由于氧化还原与代谢密切相关，这意味着癌细胞可能具有不同的代谢能力，因此，研究人员通过液相色谱-质谱法分析了229种代谢物，发现共有56种代谢物在不同耐药癌细胞之间存在显著差异，在增殖的耐药癌细胞中，与肉碱分子(脂肪酸氧化的早期标志物)相关的脂肪酸丰度含量显著高于普通耐药癌细胞中的脂肪酸丰度。随后对小鼠和人类患者的研究进一步表明，脂肪酸氧化是癌症的动力源耐药后的细胞增殖，限制这种代谢途径将抑制癌细胞的发育。

　　值得注意的是，对脂肪酸氧化的代谢偏好似乎是具有增殖能力的耐药癌细胞的一个共同特征。除了PC9肺癌细胞外，研究人员还观察了耐药与黑色素瘤中脂肪酸代谢、抗氧化反应和NRF2水平之间的关联，乳腺癌与结直肠癌细胞。